肺心宁胶囊成型工艺研究

刘丹凤，玄振玉,2*

(1.上海中医药大学,上海 201203；2.苏州玉森新药开发有限公司,江苏 苏州 215000)



肺心宁胶囊成型工艺研究

刘丹凤1，玄振玉1,2*

(1.上海中医药大学,上海 201203；2.苏州玉森新药开发有限公司,江苏 苏州 215000)

目的：筛选肺心宁胶囊的成型工艺条件。方法：通过制粒改善肺心宁干浸膏粉的吸湿性，以吸湿率、成型率、休止角、堆密度为指标筛选辅料和润湿剂。结果：以甘露醇∶乳糖=1∶1为辅料，以95%乙醇为润湿剂时最佳，其临界相对湿度为73.00%。结论：成品颗粒流动性好，吸湿率、成型率、休止角、堆密度均符合要求，为肺心宁胶囊工艺条件的确定提供了依据。

肺心宁胶囊；成型工艺；临界相对湿度

肺心宁胶囊由南葶苈子和川芎两味中药组成，具有清热祛痰、镇咳平喘的功效。在提取、纯化、浓缩、干燥等工艺条件确定的基础上，本实验进一步对肺心宁胶囊的制剂工艺进行了研究，以确定肺心宁胶囊的最佳工艺条件。

1 仪器、材料及试剂

1.1 仪器

电热恒温鼓风干燥箱DHG-9140A(上海精宏实验设备有限公司);高精度电子计数秤ACS-JS(梅特勒-托利多(常州)称重设备系统有限公司);标准筛(上海丰行筛网制造有限公司)。

1.2 原料及试剂

肺心宁干浸膏粉(苏州玉森新药开发有限公司)；糊精(批号：121101， 江苏昕宁药业有限公司)；微晶纤维素(批号：12108，安徽山河药用辅料股份有限公司)；甘露醇(批号： E551Y，罗盖特公司)；乳糖(批号：120213，上海华茂药业有限公司)；药用乙醇(95%，批号： 1307123198，南京化学试剂有限公司)

2 处方设计与优化

2.1 评价指标

2.1.1 吸湿率[1]将底部盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器在室温放置48h使其达到平衡，其相对湿度为75%。称取样品颗粒4g，平铺于恒重后的称量瓶中，将称量瓶盖子打开放入干燥器中，24h后取出称重，计算吸湿率。吸湿率=(吸湿后药粉质量-吸湿前药粉质量)/吸湿前药粉质量×100%。

2.1.2 成型率[2]取所制得的颗粒，依次过10目筛与80目筛，收集通过10目筛与不能通过80目筛的颗粒，称重，计算成型率。成型率=通过10目筛与不通过80目筛的颗粒重量/颗粒总重量×100%。

2.1.3 休止角[3]采用固定漏斗法，即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径R，计算出休止角(tgθ=2H/R)。每个处方测定2次，求其平均值。

2.1.4 堆密度 将颗粒放于干燥量筒中，轻轻晃动，测量其体积(V)，并测量其质量(m)，堆密度=m/V。

2.2 辅料筛选

2.2.1 辅料种类筛选 根据相关文献以及肺心宁干浸膏粉性质与颗粒要求，初步确定以下辅料作为筛选：糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖。

肺心宁干浸膏粉具有吸湿性，加入吸湿性较小的辅料可以改善其吸湿性，将糊精、微晶纤维素、甘露醇和乳糖分别按浸膏粉∶辅料=0.65∶0.35混合均匀，以95%乙醇为润湿剂制成软材，过16～18目筛制粒，50℃烘干，整粒，以颗粒的吸湿率、成型率、休止角、堆密度作为评价指标筛选辅料。结果见表1。

表1 辅料种类筛选试验结果

由表1可知:糊精流动性好，但成型率差，吸湿性大；微晶纤维素成型率高，但吸湿性大，而且堆密度小，达不到装量要求；甘露醇和乳糖可明显降低吸湿率；4种辅料休止角均小于40°，流动性均较好。

综上，决定使用甘露醇和乳糖按照不同比例制成混合辅料，继续考察混合处方的性质，筛选出最佳的混合辅料配比。

2.2.2 混合辅料的配比筛选 将不同配比的甘露醇和乳糖组成混合辅料，与肺心宁干浸膏粉按0.35∶0.65的比例混合，用95%乙醇作润湿剂制成软材，过16～18目筛制粒，50℃烘干，整粒，以颗粒的吸湿率、成型率、休止角、堆密度作为评价指标筛选辅料，结果确定混合辅料的最佳配比。结果见表2。

表2 混合辅料配比试验结果

由表2可知:甘露醇所占的辅料比例越大，成型率越高；甘露醇与乳糖的比例为1∶1时，吸湿率最小；堆密度总体差别不大；4种辅料休止角均小于40°，流动性均较好。

综上所述，决定使用甘露醇∶乳糖=1∶1的混合辅料制颗粒，继续考察润湿剂(乙醇)的浓度和用量，筛选出乙醇的最佳浓度和用量。

2.3 润湿剂浓度及用量的确定

2.3.1 润湿剂浓度 将甘露醇与乳糖按1∶1的比例混合，制成混合辅料，与肺心宁干浸膏粉按0.35∶0.65的比例混合，经过试验可发现，由于肺心宁干浸膏粉的黏性很强，只有用95%的乙醇才可以顺利制粒，若用90%及以下浓度的乙醇，肺心宁干浸膏粉则粘成一团，无法过筛，因此选用95%浓度的乙醇作润湿剂。

2.3.2 润湿剂用量 将甘露醇与乳糖按1∶1比例混合，制成混合辅料，与肺心宁干浸膏粉按0.35∶0.65比例混合，制成50g混合物料，加入不同量的乙醇，制成软材，过16～18目筛制粒，50℃烘干，整粒，以颗粒的吸湿率、成型率、休止角、堆密度作为评价指标筛选乙醇用量。结果见表3。

表3 不同乙醇用量考察试验

由表3可知:随着乙醇用量的增加，成型率越高；但乙醇的用量为10mL以上时，物料粘成团，整理困难，且有大型团块状粗颗粒，成型率反而降低；随着乙醇用量的增加，吸湿率呈降低趋势；随着乙醇用量的增加，堆密度增加；4种辅料休止角均小于40°，流动性均较好。

综上所述，当乙醇用量为10mL时，成型率高，制粒容易，且吸湿性和流动性均良好，所以选用95%乙醇，其与50g物料的投料比为4∶25。

2.4 肺心宁颗粒临界相对湿度(CRH)测定

肺心宁胶囊在制备过程中，颗粒曝露的时间最长，因此需要测定颗粒的临界相对湿度，为生产环境的湿度调节控制提供科学依据。

按暂定处方工艺制备颗粒：将甘露醇与乳糖按1∶1比例混合，制成混合辅料，再与肺心宁干浸膏粉按0.35∶0.65比例混合，制成50g混合物料，加入10mL浓度为95%的乙醇，制成软材，过16～18目筛制粒，置50℃烘干，整粒备用。

取样置于不同湿度密闭容器中7天，测定吸湿率。具体不同湿度的密闭容器见表4。以相对湿度为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制吸湿曲线，吸湿曲线直线部分延长与横坐标相交即得样品的临界相对湿度，为73.00%，见图1。由图1知，本品颗粒所处环境相对湿度应低于73.00%。

表4 肺心宁颗粒吸湿率结果

图1 肺心宁颗粒相对临界湿度

3 结果与讨论

肺心宁胶囊制备工艺确定为：以干浸膏粉∶辅料=0.65∶0.35的比例加入辅料(甘露醇∶乳糖=1∶1)，以95%乙醇为润湿剂制成软材，过16～18目筛制粒，50℃烘干，用胶囊板装入一号胶囊中即得。

若仅仅加入辅料，则对肺心宁干浸膏粉性质的改善效果不明显，所以采用制粒的方法进一步改善其流动性，中药干浸膏粉通常具有很强的吸湿性，加大了直接制粒的难度，所以通常加入适当辅料与之混合制粒。临界相对湿度(CRH)是药物吸湿性大小的衡量指标，可根据CRH的大小确定生产时的环境湿度，由实验结果可知，用95%乙醇制成的肺心宁颗粒临界相对湿度为73.00%，故在生产时，车间的相对湿度应控制在73.00%以下。

[1] 尹华，张春霞，王知青，等.芪参健骨颗粒的制剂工艺研究[J].中华中医药学刊，2011，29(3)：465-468.

[2] 国家药典委员会.中国药典(一部)[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录6.

[3] 张亚辉，顾政一，邢建国，等.蒿蓝无糖感冒颗粒成型工艺研究[J].时珍国医国药，2010，21(10)：2597-2598.

(责任编辑：宋勇刚)

Research on Formulation Process of Feixinning Capsule

Liu Danfeng1，Xuan Zhenyu1,2*

(1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2.Suzhou Youseen New Drug R&D Co.Ltd,Jiangsu 215000，China)

Objective:To screen the optimal formulation process of feixinning Capsule. Methods:The hygroscopicity of feixinning dry extract powder was improved by granulating process. Hygroscopicity, molding rate, angle of repose and bulk density were used as the reference indicators to screen the accessories and wetting agent. Results:The best technique conditions were as follows：the mannitol and lactose were mixed in a proportion of 1∶1 as accessories，the 95% alcohol was used as wetting agent．Its critical relative humidity is 73.00%.Conclusion:The feixinning granule is of good fluidity, lower hygroscopicity, higher molding rate and bulk density . The angle of repose meets the requirement. It provides a basis of the technological conditions for preparation of feixinning capsule.

Feixinning Capsule; Formulation Process; Critical Relative Humidit

2014-12-18

刘丹凤 (1989-)，女，上海中医药大学硕士研究生，研究方向为中药新药开发。

玄振玉 (1975-)，男，上海中医药大学教授，苏州玉森新药开发有限公司教授级高级工程师，研究方向为中药新药开发。

R283.6

A

1673-2197(2015)07-0026-02

10.11954/ytctyy.201507013