右丙亚胺在应用蒽环类药物乳腺癌患者中的疗效观察

栾晓东，盖延红，万越，侯红，慕强，王启堂

蒽环类药物作为乳腺癌化疗药物，疗效明显，但其心脏损害发生率高，影响其应用。右丙亚胺作为新一代螯合剂类心脏保护剂，对于蒽环类药物所致的心脏毒性有一定保护作用，但对于其应用的疗程一直有着争议，是在蒽环类药物积累到一定剂量后应用，还是在化疗之初应用意见不一；另外也研究提出，右丙亚胺会降低蒽环类药物的抗肿瘤效应[1]。因此本研究对应用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者进行了全程和半程应用右丙亚胺的疗效进行了观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择自2011年10月至2013年6月于青岛大学医学院第二附属医院乳腺外科收治的乳腺癌改良根治术后辅助化疗患者101例，均为女性，年龄24～59（47.8±11.2）岁。患者均为首次确诊乳腺癌，经病理诊断证实为浸润性导管癌，TNM分期I～Ⅱ期，体力状态评分≤2分，预计生存期1年以上，血常规、肝肾功能等检查结果正常；既往无冠心病、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等严重心脏疾病病史，无放、化疗病史，以及妊娠期、哺乳期患者，术后均未行放疗；排除其他恶性肿瘤患者。该研究经青岛大学医学院伦理学委员会批准，纳入患者均知情同意并签署知情同意书。将入选患者按随机数字表法分为两组：右亚丙胺全程加化疗组（全程组，56例）和右亚丙胺半程加化疗组（半程组，55例），两组患者在年龄分布、肿瘤大小、淋巴结转移等一般资料差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 治疗方法 全部患者均采用 EC 方案：表阿霉素（EPI，浙江海正药业股份有限公司生产，批号：120104）90 mg/m2，第1 d；环磷酰胺（CTX，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：111012） 500 mg/m2，第1 d、21 d为1周期，连续治疗6个周期。右亚丙胺全程组为从化疗的第1周期到第6周期结束，化疗方案中加用右亚丙胺（DEX，江苏奥赛康药业有限公司，生产批次号：121208）900 mg/m2，第1 d，15 min内滴注完毕，30 min后给予EPI。右亚丙胺半程组在化疗的后三个周期按上述方案应用右亚丙胺。

1.3 观察指标 对所有入组患者在第6个化疗周期，第2 d采用超敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）试剂盒测定血清hs-cTnT水平；应用Simenst S 2000超声诊断仪检测左心舒张末期容积；采用脑钠肽（BNP）ELISA试剂盒测定血清BNP；记录患者心电图窦性心动过速、室性早搏、心房颤动、非特异性ST-T改变以及肢导联QRS低电压等情况异常发生例数。记录患者从第1次用药至用药1年时无复发生存率情况（患者存活且局部肿瘤无复发及远处无转移的生存率）。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0软件对数据进行处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

随访1年时，右丙亚胺全程应用组心电图异常发生率、血清超敏肌钙蛋白及脑钠肽水平均低于右亚丙胺半程应用组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组左室舒张末期容积及1年无肿瘤复发率无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

3 讨论

蒽环类药物作为乳腺癌治疗重要的药物，具有其他抗肿瘤药无法替代的作用。最新的报道显示，蒽环类药物导致心脏损害的发生率为10%～20%，严重的心脏损害最终将转归为扩张型心肌病以致心力衰竭[2,3]。更有研究认为应用蒽环类药物的心脏风险是其他肿瘤患者的数倍，并且认为其应用后的心肌毒性对于肿瘤患者预后的危害大于肿瘤复发[4,5]。蒽环类药物心脏毒性的产生机制比较复杂目前公认的是，它与大量的自由基及超氧化物的形成有关，即酶途径和非酶途径。而蒽环类药物和Fe3+能强力结合，形成的蒽环-铁的蟹合物会强烈刺激氧自由基的产生，同时与心肌细胞膜磷脂结合，损害心肌细胞膜引起心脏毒性，此为其非酶途径的主要机制。因此，具有铁螯合作用及碳酰还原酶抑制作用类的药物，可以减轻蒽环类药物引起的心脏毒性[6]。

右丙亚胺是一种双内酰亚胺类化合物，它能螯合Fe3+，从Fe3+—蒽环复合物中夺取Fe3+而抑制Fe3+—蒽环类螯合诱导自由基的产生，从而减轻表阿霉素对心脏的毒作用，已有大量动物实验证明了一点[7]。亦有研究发现右丙亚胺在无铁和酶的情下，其本身就具有清除自由基（超氧自由基、羟基自由基等）和抗氧化的作用[8]。对于右丙亚胺减轻蒽环类化疗药物心脏毒性。国内也有研究发现[9]，右丙亚胺对表阿霉素诱导的大鼠心肌损伤有保护作用，其机制可能与减少氧自由基的产生、降低脂质过氧化物含量以及调节心肌细胞凋亡机制有关。因此右丙亚胺对表阿霉素所致心脏毒性的发生有一定的防护作用，并且对已经形成的损害有一定治疗作用。

有文献提出蒽环类药物诱导的心脏毒性发生率随着剂量增大和随访时间的延长而增加[10]。因此在2008年美国临床肿瘤实践指南最终推荐在累计剂量达到300 mg/m2后才应用右丙亚胺[11]。但也有研究发现右丙亚胺在降低心脏损害发生的同时会降低肿瘤患者对蒽环类药物的肿瘤反应率[1]。

本研究发现，作为蒽环类药物造成心肌损伤的几个指标，全程应用右丙亚胺的组别，心电图异常发生率、脑钠肽以及超敏肌钙蛋白组与半程应用组有明显的统计学差异（P＜0.05)，因此心肌损害发生率明显低于半程应用组。左室舒张末期容积两组无明显差异（P＞0.05）。随访1年，肿瘤的1年无复发率生存率，无统计学差异（P＞0.05）。

本研究表明，对使用蒽环类药物化疗的乳腺癌患者全程应用右亚丙胺比半程应用对心脏的毒性有明显的防治作用，并且右亚丙胺对蒽环类药物的抗肿瘤作用并无影响。

表1 两组患者心电图异常等指标及1年无肿瘤复发生存率比较

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