不同剂量腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害疗效观察

阎双缓　唐亚芳

不同剂量腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害疗效观察

阎双缓唐亚芳

【摘要】目的探讨不同剂量腺苷蛋氨酸对药物性肝损害的疗效观察。方法共选择66例患者，随机分为2组，每组33例，分别给予腺苷蛋氨酸1 000 mg，静脉滴注，1次/d和2 000 mg，静脉滴注，1次/d，重症患者均辅以其他保肝药物、间断应用白蛋白、新鲜血将及对症支持治疗。观察疗程4周。结果药物性肝损害患者应用腺苷蛋氨酸在ALT、AST、TBil、DBil、r-GT、ALP、PT等指标上均有所改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。2组比较，治疗2周时，2 000 mg组ALT、AST、TBil、PT下降更为明显，差异有统计学意义(P＜0.05) ;治疗4周时，2组比较TBil、r-GT、ALP、PT差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论大剂量腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害在保肝效果尤其是胆红素下降方面明显优于小剂量。

【关键词】腺苷蛋氨酸;剂量，药物性肝损害，疗效

作者单位: 050021河北省石家庄市第五医院

药物性肝损害是一种由于药物或其代谢产物引起的肝功能异常，包括肝脏的过敏反应或是肝细胞损害，临床表现多样，常为转氨酶、胆红素升高，黄疸、乏力、恶心、呕吐、厌食等。随着许多新药的研发上市和有较大不良反应的药物广泛应用，对于药物性肝损害到目前为止临床还没有有效的应对办法，药物性肝损害的发病率呈逐年上升趋势，可导致药物性肝损害的药物已达1 000多种，随着我国的人口老龄化，老年人使用药物种类和数量也日趋增多，用药后的不良反应引发的药物性肝损害随之增多［1］。文献报道，药物性肝损害占药物引起的不良反应的10%～15%［2］，据WHO统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。因此，药物性肝损害已成为比较严重的用药安全问题，值得临床医生关注。腺苷蛋氨酸(商品名思美泰，雅培制药公司生产)，可缓解肝内胆汁淤积，改善胆红素代谢，减轻肝功能损伤。腺苷蛋氨酸的常规剂量为1 000 mg/d，也有学者研究认为治疗药物性肝损害的疗效与腺苷蛋氨酸剂量有关［3］。本研究观察不同剂量的腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损害，对其不同时间的临床疗效进行比较，为临床用药提供参考，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院2013年1月至2014年8月住院病例66例，其中男37例，女29例;年龄21～65岁，平均年龄(45.6±12.3)岁。患者根据不同剂量腺苷蛋氨酸分为1 000 mg组和2 000 mg组，每组33例。1 000 mg组中，男18例，女15例;年龄21～64岁，平均年龄(45.5±13.3)岁。2 000 mg组中，男19例，女14例;年龄21～65岁，平均年龄(45.4±12.1)岁。2组患者性别比、年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准:患者符合2007年中华医学会消化

病学分会肝胆疾病协作组制定的诊断标准［4］，胆汁淤积型肝损害型。①患者发病前4周均有明确的服用损害肝脏的药物历史。②患者临床表现缺乏特异性，患者常表现为不同程度的乏力、纳差、黄疸、皮肤瘙痒、肝脾肿大、血清碱性磷酸酶增高、出血倾向等肝功能异常。③肝功能异常包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、γ-谷胱甘肽转移酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)升高，白蛋白(Alb)下降，凝血酶原时间(PT)延长，ALT、ALP活性水平升高至少＞2 ULN。

1.2.2排除标准:①服药前已出现肝损害，或停药后发生肝损害的间期＞15 d。②停药后肝功能异常升高指标不能迅速恢复。③有导致肝损害的其他病因或疾病的临床证据。④腹部超声显示有肝外梗阻。

1.3治疗方法1000 mg组给予5%葡萄糖注射液250 ml+腺苷蛋氨酸1000 mg静脉滴注，1次/d; 2000 mg组给予5%葡萄糖注射液250 ml+腺苷蛋氨酸2 000 mg静静脉滴注，1次/d。2组重症患者均辅以复方甘草酸苷、前列地尔等其他保肝药物，间断应用新鲜血浆、白蛋白及对症支持治疗。观察疗程4周。

1.4观察指标(1)观察治疗前、治疗后2周、4周患者的临床症状及肝功能转归。(2)观察治疗过程中实验室指标ALT、AST、TBil、r-GT、ALP和PT的变化。(3)比较2组患者显效、有效和无效三种疗效情况。(4) 2组患者在应用腺苷蛋氨酸的过程中是否有腹胀、头昏、过敏等不良反应。

1.5疗效判断(1)显效:治疗结束后，患者临床症状消失或明显改善，血清ALT、TBil、PT指标在正常范围; (2)有效:临床症状好转，血清ALT、TBil、PT较治疗前下降50%及以上; (3)无效:临床症状未见改善或进行性加重，血清ALT、TBil、PT未下降到治疗前50%或可能上升。

1.6统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.11000 mg组临床疗效比较1000 mg组患者腺苷蛋氨酸治疗2周时ALT、AST、TBil、PT与治疗前比较明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，r-GT、ALP、Alb变化未见明显差异性(P＞0.05)。治疗4周时ALT、AST、TBil、r-GT、ALP、PT指标均与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，Alb变化不明显(P＞0.05)。见表1。

2.22000 mg组临床疗效比较2000 mg组腺苷蛋氨酸治疗2周时ALT、AST、TBil、r-GT、ALP、PT与治疗前比较均下降明显，Alb升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗4周时ALT、AST、TBil、r-GT、ALP继续下降。见表1。

2.31000 mg组与2000 mg组进行比较治疗2周时，与1000 mg组比较，2000 mg组ALT、AST、TBil、PT下降更为明显，差异有统计学意义(P＜0.05)，而r-GT、ALP、Alb差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗4周时，2组比较TBil、r-GT、ALP、PT、Alb差异均有统计学意义(P＜0.05)，ALT、AST差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后各项指标比较n=33，±s

表1　2组治疗前后各项指标比较n=33，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与1000 mg组比较，#P＜0.05

时间　ALT(U/L) 1 000 mg组　2 000 mg组AST(U/L) 1 000 mg组　2 000 mg组TBil(μmol/L) 1 000 mg组　2 000 mg组r-GT(U/L) 1 000 mg组　2000 mg组ALP(U/L) 1 000 mg组　2 000 mg组PT(s) 1 000 mg组　2 000 mg组治疗前　598.23±312.45　607.25±330.21　477.15±267.23　501.38±270.78　269.52±180.32　277.39±277.98　267.96±259.56　272.78±238.58　197.85±98.87　187.22±111.45　35.25±10.25　36.56±14.10治疗2周　200.23±79.89﹡　120.23±65.54* #　168.97±80.58﹡　86.98±49.23* #　189.31±118.59﹡　127.54±57.56* #　245.98±121.89　179.98±121.59﹡　169.78±101.11　129.23±74.58﹡　27.23±5.82﹡　22.23±10.84* #下降率　47.23±39.89﹡　60.23±39.56* #　45.23±32.51﹡　62.56±29.59* #　30.27±32.5﹡　52.58±24.56* #　15.78±10.45　25.23±19.87﹡　20.23±17.63　27.73±29.7﹡　23.35±8.89﹡　40.25±20.58* #治疗4周　59.56±32.85﹡　45.59±22.56﹡　52.58±28.5﹡　46.56±28.52﹡　108.56±65.18﹡　56.25±21.78* #　169.12±98.78﹡　89.12±45.2* #　101.45±67.78﹡　67.23±32.89* #　21.58±8.89﹡　14.56±9.87* #下降率　80.56±40.23﹡　87.98±49.89*　79.56±37.58﹡　81.52±39.5﹡　55.47±25.8﹡　75.87±32.89* #　40.54±20.56﹡　65.85±33.52* #　53.55±29.56﹡　70.23±36.53* #　45.56±25.89﹡　60.56±32.58*#

2.4疗效判定1000 mg组显效率、有效率、无效率分别为54.55%、24.24%、15.15%，2 000 mg组分别为69.70%、21.21%、9.09%，其中2 000 mg组显效率高于1 000 mg组(P＜0.05)。见表2。

表2　2组有效率比较　n=33，例(%)

2.5安全性患者在腺苷蛋氨酸使用过程中，1000 mg组患者有2例(6.06%)出现轻度腹胀、头昏，2 000 mg组患者有3例(9.09%)出现轻度腹胀、头昏。2组患者的不良反应差异未见统计学意义(P＞0.05)。2组均未见过敏及其他严重不良反应发生。

3　讨论

研究显示，药物性肝损害的发病原因目前还没有明确，其发生与发展与药物影响肝脏的血流动力学、药物对肝脏的有害损伤及药物的免疫应答的不同等有关系。药物性肝损害是临床用药过程中的常见不良反应，研究发现，其发生率低于药物疹和药物热［5］。药物性肝损害的发病人群广泛，既可以是健康人群，也可以是既往已经患有肝病的人群。随着制药工艺和技术的发展，各种临床药物逐渐推出，形成了庞大的药品体系。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要场所，大多数药物均系在肝内进行转化和结合两个时相，即:氧化、还原、水解反应，然后药品与葡萄糖醛酸、甲基、等结合，再通过胆汁或尿液排出体外，这也决定了药物对肝脏的损伤性［6］。药物性肝损害发生影响因素众多，常见有药物代谢途径、药物的肝脏毒性、服用药物的剂量和联合用药产生肝脏毒性、患者肝脏代偿功能和特异质反应，上述因素都可能在其中起作用的发病机制常牵涉到毒性药物或毒性代谢产物的参与，或是引起免疫反应，或是直接影响细胞生化，最终细胞死亡导致出现肝炎的临床表现［7］。抗结核药物、化疗药品、免疫抑制剂、中成药和解热抗炎药是造成药物性肝病的常见药品。临床分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。典型的病理改变包括:脂肪变性、胆汁淤积、细胞凋亡、肝细胞坏死、白细胞浸润、上皮内肉芽肿、铁沉积［8］。

腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生物活性物质，它具有保护肝细胞、抗细胞凋亡、免役调节等多种作用。其活性成分为腺苷及蛋氨酸，通过转甲基供体和生理性巯基化合物参与体内重要的生化反应。甲基供体可以使质膜磷脂甲基化从而调节肝细胞膜的流动性及钠泵活性，促进胆汁的排泄;其转巯基作用促使胆汁酸经硫酸化途径转化，改善半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸的代谢，可起到抗氧化及解毒作用。腺昔蛋氨酸的护肝作用就在于通过刺激受损的肝细胞分泌胆汁酸和竞争性制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收，从而使熊去氧胆酸成为血清和胆汁中的主要胆汁酸，通过竞争性取代细胞膜和细胞器上的毒性胆汁酸分子，阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的直接损害，并通过与膜非极性结构域结合，吸附于膜的脂-水相界面，从而维持膜极性的稳定和阻止疏水性胆汁酸对膜的损害［9，10］。腺苷蛋氨酸还可抑制TNF-α的表达，从而降低血清TNF-α水平，减轻肝内胆汁淤积和肝细胞损害的程度［11］。在临床上主要用于各型肝炎患者的肝内胆汁淤积的治疗，其疗效已得到一致公认［12］。

本研究结果显示，1000 mg/d腺苷蛋氨酸及2000 mg/d均可有效改善药物性肝损害患者肝功能，降低ALT、AST、TBil、r-GT、ALP水平，减轻患者黄疸，改善凝血机制，减轻患者乏力、食欲不振、瘙痒等症状，与米军等［13］研究结果一致。腺苷蛋氨酸可降低蛋氨酸水平，增加患者血浆中的牛磺酸、谷胱甘肽浓度，还可有效改善胆汁淤积症状，如瘙痒、疲劳等，在药物性肝损害治疗中起重要作用。本研究对不同剂量腺苷蛋氨酸进行了疗效评价，结果表明，2 000 mg/d腺苷蛋氨酸组在治疗效果方面尤其是胆红素下降指标明显优于1 000 mg/d组，显效率也高于1 000 mg/d组。并且延长疗程至4周能取得更好疗效。既往有研究表明，腺苷蛋氨酸治疗慢性肝内胆汁淤积，在试验剂量范围内，随着剂量的增加，疗效也增加［11，14］。在治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床观察中也发现大剂量腺苷蛋氨酸对血胆红素、胆汁酸等有较好的疗效［15］。有动物实验表明［16］，腺苷蛋氨酸能提高肝缺血再灌注损伤Albm-RNA的合成，增强肝脏合成功能。本研究显示在2 000 mg/d组患者血清Alb水平凝血机制均有明显好转，与之结果一致，与张永红等［11］研究结果有相悖之处，可能与其实验人群为病毒性肝炎有关，有待进一步探讨。

总之，大剂量腺苷蛋氨酸治疗保肝效果明显，对肝损伤较重尤其黄疸较深的患者和常规治疗剂量(1000 mg/d)不敏感者可使用大剂量(2000 mg/d)腺苷蛋氨酸静脉滴注治疗。本药安全性良好，静脉使用患者耐受性和依从性好，值得推广。

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(收稿日期:2014－10－15)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.023

【文章编号】1002－7386(2015) 08－1188－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R 575