全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗中晚期胃癌的临床研究

李井泉梁杰雄

全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗中晚期胃癌的临床研究

李井泉梁杰雄

【摘要】目的研究全身化疗联合DC-CIK过继免疫对中晚期胃癌的治疗效果。方法中晚期胃癌患者66例，随机分为生物治疗组(n=34)和常规治疗组(n=32)。生物治疗组Ⅱ、Ⅲ期患者行手术治疗，术后给以全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗，Ⅳ期患者直接给以全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗;常规治疗组Ⅱ、Ⅲ期患者行手术治疗，术后给以全身化疗，Ⅳ期患者直接给以全身化疗。以临床受益反应［包括视觉模拟评分法(VAS)、镇痛药物、全身状况评分(KPS)和体重以及生存期为观察指标。结果治疗前2组VAS评分、KPS及体重之间比较差异无统计学意义(P﹥0.05) ;治疗后2组疼痛减轻，全身状况改善，体重增加，在临床受益反应各指标及临床获益率方面比较差异无统计学意义(P﹥0.05) ;生物治疗组1年生存率为85.3%，常规治疗组1年生存率为71.2%，2组比较差异有统计学意义(P﹤0.05)。结论全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗能够改善患者的生活质量，延长患者的生存时间，可以作为中晚期胃癌的综合治疗手段。

【关键词】过继免疫;胃肿瘤;治疗效果;临床受益反应;综合治疗

作者单位: 100029北京市，首都医科大学附属北京安贞医院普通外科

随着经济和社会的不断发展，肿瘤已经成为威胁人类健康的最主要疾病之一，其中以消化道恶性肿瘤尤为突出。据估计，胃癌在全球范围内已经成为发病率占第4位的恶性肿瘤［1］。大部分胃癌患者在确诊时已属于进展期，能够施行根治性切除的患者少于50%［2］。全身化疗是中晚期胃癌的主要辅助治疗手段，近年来，随着新的化疗药物、新的化疗方案的应用，以手术为主的胃肠道恶性肿瘤的综合治疗效果有了一定程度的提高，但中晚期胃癌的生存期仍然有限。综合文献报道，进展期胃癌5年生存率随着肿瘤期别的升高而降低［3，4］。因此，采用新的治疗手段和方法应用于中晚期胃癌的综合治疗，最大限度地提高患者的生存率非常必要。本课题研究目的是了解全身化疗联合DC-CIK过继免疫对中晚期胃癌的治疗效果，通过评估临床受益反应以及生存状况，为DC-CIK细胞生物免疫治疗在中晚期胃癌的临床应用提供理论和实验依据。

1　资料与方法

1.1一般资料2011年2月至2013年10月入选的66例中晚期胃癌患者作为研究对象，所有患者经病理学检查证实，肿瘤分期按照国际抗癌联盟(UICC2009 版)标准进行。随机分为生物治疗组(n=34)和常规治疗组(n=32)。生物治疗组中，男18例，女16例;年龄38～72岁，平均年龄(62±3)岁;病程1.5～3个月，平均(1.4±0.5)个月;全身状况评分(KPS)均＞70; 16例患者合并基础疾病，其中高血压9例，2型糖尿病3例，冠心病4例;其中Ⅱ期5例，Ⅲ期25例，Ⅳ期4例，Ⅳ期4例患者均发生肝转移。常规治疗组中，男17例，女15例;年龄41～69岁，平均年龄(60±4) 岁;病程2～3个月，平均(1.6±0.4)个月; KPS均＞70; 14例患者合并基础疾病，其中高血压7例，2型糖尿病5例，同时合并高血压和冠心病2例;其中Ⅱ期3例，Ⅲ期26例，Ⅳ期3例，Ⅳ期3例患者中2例发生肝转移，1例同时发生肝和肺转移。入组所有患者治疗前均经院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。2组患者的一般资料见表1。

表1　2组患者一般资料比较　例

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准:①性别不限，年龄＞18岁;②KPS≥70;③细胞学或组织病理学检查确诊;④预期寿命大于6个月;⑤血红蛋白≥12 g/dl，白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L;⑥无心、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍或衰竭，能够耐受手术或其他治疗。

1.2.2排除标准:①6个月内行放化疗;②自体免疫系统疾病;③其他部位原发性恶性肿瘤;④孕妇以及哺乳期女性;⑤无病理学诊断;⑥因各种原因不能完成治疗方案。

1.3治疗方法

1.3.1生物治疗组:Ⅱ、Ⅲ期患者行手术切除，术后1月给以全身化疗及DC-CIK过继免疫治疗;Ⅳ期患者给以全身化疗及DC-CIK过继免疫治疗。①化疗方案:所有患者均采用CapeOx方案(奥沙利铂:江苏恒瑞药业股份有限公司，批号: 13010112;卡培他滨:上海罗氏，批号: SH0922-SH0928)。②化疗方案实施方法:奥沙利铂130 mg/m2输注2 h (d1) ;卡培他滨1 000 mg/m2分2次口服(d1～d14)，每3周重复，共6次。DC-CIK过继免疫治疗实施方案:化疗前2 d使用COBE血细胞分离机采集患者自身的外周血单个核细胞(PBMC)，采血量约50 ml，用0.9%氯化钠溶液洗涤4次，使细胞数量达到(1～3)×108个/ml，然后使用RPMI1640培养基(加拿大维森特公司)调整PBMC细胞浓度至2.5×106～3.0×106个/ml。将细胞接种于6孔培养板，置37℃、5% CO2培养箱孵育，依次加入重组人IFN-g、CD3单克隆抗体、重组人IL-2刺激CIK细胞的生长和增殖，在培养的第7天，收获CIK细胞。加入含重组人GM-CSF和重组人IL-4的无血清培养液，37℃，5% CO2培养箱中培养，诱导单核细胞向DC细胞分化;每3天半量换液1次，并补足细胞因子。CIK培养至第7天，将细胞合并至1瓶，将收获的mDC加入CIK细胞悬液中，DC细胞和CIK细胞按1∶10的个数比共培养，无血清培养液中添加重组人IL-2(300 U/ml) ;每3天半量换液1次，并补加重组人IL-2(300 U/ml)。在第7天收集细胞，细胞数量应达到1×1010个以上。③DC-CIK质量控制:每次治疗前24 h和治疗前2 h，对DC-CIK细胞取样，台盼蓝染色检测活细胞数目;流式细胞仪检测细胞表面CD3、CD8、CD56等分子的表达;以DC-CIK细胞为效应细胞使用乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒检测效应细胞对靶细胞的杀伤率;取少量培养物进行细菌、真菌培养，并检测支原体、衣原体及内毒素。待检测结果合格后收集9～13 d诱导扩增后获得的DC-CIK细胞，0.9%氯化钠溶液洗涤3次后配成100 ml液体静脉回输，每天输1次，每次回输细胞(5.0±0.5)×108个/次，连续5次为1个疗程。

1.3.2常规治疗组:Ⅱ、Ⅲ期患者行手术切除，术后1个月给以全身化疗;Ⅳ期患者给以全身化疗。所有患者均采用CapeOx方案，实施方法同生物治疗组。

1.4观察指标(1)临床受益反应(CBR) :根据患者视觉模拟评分法(VAS评分)、镇痛药物、KPS评分以及体质量变化，评价患者综合治疗后临床受益情况。①疼痛评分:采用VAS(0～10分，0代表无疼痛，10代表疼痛难以忍受)进行疼痛评分，计算镇痛药物的消耗量，由2位指定医师分别评价，每周1次。止痛有效: VAS评分降低50%以上和(或)镇痛药物用量减少50%以上，至少持续4周;止痛无效:疼痛程度加重，止痛剂用量增加，稳定:疼痛程度及止痛剂用量无变化。②全身状况评分:采用KPS方法进行全身状况评分(0～100分，0代表死亡，100代表无疾病的症状)。有效: KPS改善至少20分以上，持续4周;稳定:化疗前后无变化;无效: KPS比化疗前减少20分以上。③CBR评估: VAS评分、镇痛药物用量、KPS中至少1项有效，其他2项稳定者为有效;其中1项无效，即为无效; 3项全部稳定者为稳定，体重增加超过7%，且持续4周，也视为有效。(2)生存期观察:随访时间为1年。1.5统计学分析应用SAS 8.2统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验;计数资料比较采用χ2检验，P﹤0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗情况生物治疗组5例Ⅱ期患者及25例Ⅲ期患者接受外科手术治疗，术后1个月给以全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗，4例Ⅳ期患者接受全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗，生物治疗组在行生物治疗过程中共发生副反应13例，其中发热9例(26.5%)，其他包括乏力、恶心、局部疼痛等4例(11.8%)，经对症治疗后均缓解。常规治疗组3例Ⅱ期患者及26例Ⅲ期患者接受外科手术治疗，外科手术治疗后1月给以全身化疗，3例Ⅳ期患者给以全身化疗。

2.22组CBR各项指标比较(1) VAS评分:生物治疗组和常规治疗组在治疗前后均未使用止痛剂。生物治疗组术前有8例出现疼痛，包括Ⅲ期患者4例，Ⅳ期患者4例(23.5%)，其中腹部疼痛6例，腰背部疼痛2 例;常规治疗组术前有10例出现疼痛，包括Ⅲ期患者7例，Ⅳ期患者3例(31.4%)，其中腹部疼痛8例，腰背部疼痛2例。治疗前2组VAS评分比较，差异无统计学意义(P﹥0.05)。治疗后2组VAS评分均呈降低趋势，治疗后1年2组VAS评分比较，差异无统计学意义(P﹥0.05)。(2) KPS:治疗前2组KPS比较，差异无统计学意义(P﹥0.05) ;治疗后2组KPS均呈增加趋势，治疗后1年2组KPS比较，差异无统计学意义(P﹥0.05)。(3)体重变化:治疗前2组体重比较，差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗后2组体重均呈增加趋势，术后1年2组体重比较，差异无统计学意义(P﹥0.05)。见表2。

2.3临床获益率生物治疗组和常规治疗治疗组在临床获益率方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表2　2组CBR各项指标比较　±s

表2　2组CBR各项指标比较　±s

注:治疗前为术前观察结果，治疗后为术后1年观察结果

组别　VAS评分(分)治疗前　治疗后KPS(分)治疗前　治疗后体重(kg)治疗前　治疗后生物治疗组(n=34)5.3±0.4 1.1±0.3　70.1±2.3　93.5±4.1　65±5　69±5常规治疗组(n=32)　5.5±0.2 1.8±0.1　72.3±3.8　95.3±5.2　67±6　70±4 P值　﹥0.05　﹥0.05　﹥0.05　﹥0.05　﹥0.05　﹥0.05

表3　2组临床获益率比较　例(%)

2.4生存情况随访时间为1年，生物治疗组死亡5例，其中Ⅲ期患者2例，Ⅳ期患者3例，1年生存率为85.3%;常规治疗组死亡9例，其中Ⅲ期患者6例，Ⅳ期患者3例，1年生存率为71.2%。2组患者死因均为肿瘤复发、转移及肿瘤恶病质导致的多脏器功能衰竭。2组1年生存率比较，差异有统计学意义(P﹤0.05)。见表4。

表4　2组病例生存情况

3　讨论

随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的迅速发展和交叉渗透，肿瘤免疫治疗的研究突飞猛进，以免疫学原理为基础、免疫学技术为方法而建立起来的肿瘤免疫治疗，已经从实验室研究逐渐向有效、安全的临床应用过渡［5］。生物免疫治疗已经成为肿瘤综合治疗的第四种模式，并受到了越来越多的关注。

肿瘤生物免疫治疗是利用各种生物治疗制剂及手段，以增强人体的免疫机能，达到控制和消灭肿瘤的目的。过继性细胞免疫治疗是肿瘤免疫治疗的一种手段，通过输注自身或同种特异性或非特异性抗肿瘤免疫效应细胞，直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能来达到治疗肿瘤的目的。它不仅可以纠正细胞免疫功能低下，促进宿主抗肿瘤免疫功能，并且可直接发挥抗肿瘤作用。目前根据输注细胞的抗原特异性将过继性免疫细胞治疗分为以下两大类:非特异性过继性细胞治疗，包括淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)，细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)，自然杀伤细胞;特异性过继性细胞治疗，主要是细胞毒性T细胞(CTL) ;根据输注细胞的来源可以分为自体淋巴细胞治疗和异体造血干细胞治疗等。树突状细胞(dendritic cell，DC)是人体内功能最强大的专职抗原提呈细胞，其细胞膜表面高表达主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ类分子，能够摄取、加工及提呈抗原，DC可诱导抗原特异性细胞毒性CTL反应，启动效应性T细胞迁移至肿瘤部位［6］。CIK是用细胞因子诱导外周血或脐带血单核细胞而得到的一群异质细胞(NK样T细胞)，可通过多种机制直接或间接杀伤肿瘤细胞，同时具备T细胞杀瘤活性高、NK细胞杀瘤谱广等优势［7］。体外研究表明，DC 和CIK细胞共同培养可提高细胞的增殖速度、杀伤活性及特异性，DC-CIK共培养的抗肿瘤效应明显高于单纯CIK细胞或DC［8］。目前，国内外对DC-CIK细胞生物免疫在肾癌及淋巴造血系统肿瘤治疗方面进行了广泛的研究，但DC-CIK细胞生物免疫治疗在中晚期胃癌的临床研究报道较少。

DC是目前所知人体内抗原递呈功能最强大的抗原递呈细胞，是初次免疫应答的始动者。除了诱导抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，还可以直接或间接方式影响B细胞的增殖，活化体液的免疫反应，有效抵制肿瘤细胞的逃逸［9］。有研究发现DC能够与NK细胞相互促进，从而增强对肿瘤细胞的杀伤能力［10］。由DC激活的细胞免疫应答在机体抗肿瘤中起着主导作用。DC的数量和功能与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。CIK是用细胞因子在体外诱导外周血或脐带血单个核细胞而得到的一群异质细胞(NK样T细胞)，该细胞兼具T淋巴细胞的抗瘤活性和自然杀伤细胞(NK)的非MHC限制性杀瘤等优点，可通过多种机制直接、间接杀伤肿瘤细胞［7］。CIK细胞主要以CD+3CD8+、CD3+CD56+为效应细胞，是目前临床过继免疫治疗中最为有效的效应细胞，其对肿瘤的微转移及残留病灶的清除方面具有显著的疗效［11］。DC、CIK细胞是抗肿瘤免疫中两个重要的组成部分，DC识别肿瘤抗原、激活免疫系统的作用与CIK高效杀伤肿瘤的作用联合应用具有协同作用，可产生更强大且更完善的抗肿瘤免疫效应。DC与CIK细胞共培养使得DC和CIK之间相互作用，可促进CIK的体外增殖和成熟，增强CIK的细胞毒活性，同时CIK也能促进DC的成熟，两者相互作用［6］。共培养可引起DC和CIK细胞表面分子表达和细胞因子分泌的变化，共培养DC和CIK细胞可在体外扩增出大量的特异性的CD3+CD56+细胞，并具有杀瘤活性强、杀瘤谱广泛、非MHC限制性的特点，具有较强的体内外杀瘤活性［12］。Marten等［13］研究发现CIK可以使DC高表达CD80、CD86和MHC-，促使DC分泌大量IL-2，DC可以促进CIK高表达CD28和CD40。Schmidt等［14］研究发现DC-CIK可降低CIK细胞群中的免疫抑制T细胞(Treg)而增强抗肿瘤活性。

有学者对DC-CIK细胞生物免疫治疗联合全身化疗对进展期胃癌的治疗效果进行了研究，全身化疗采用TP方案(紫杉醇)，结果显示研究组1年累计生存率为62.2%，而对照组为46.7%［15］。蔡俊霞等［6］研究了DC-CIK细胞生物免疫治疗对晚期胃癌的近期疗效，全身化疗采用OF方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶)，结果表明与对照组比较，DC-CIK细胞生物免疫治疗联合全身化疗后疼痛改善、KPS显著提高;研究组对肿瘤的控制率为78.6%，而对照组为53.6%。仁爱军［16］观察了术后全身化疗联合DC-CIK生物免疫治疗对胃癌患者的临床应用效果，化疗方案为FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸)，结果显示研究组患者治疗后临床疗效优于对照组，研究组生存质量评分明显高于对照组。本课题以中晚期胃癌为研究对象，以临床受益反应(包括疼痛、止痛药物使用、全身状况以及体质量)、临床获益率以及生存期为观察指标。结果表明全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗和全身化疗均能够改善患者的生存状况，生物治疗组和常规治疗组在治疗后疼痛及全身状况改善，体重呈增加趋势;本课题随访时间为1年，结果表明全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗的1年生存率为85.3%，全身化疗的1年生存率为71.2%，研究结果与上述文献报道相一致，提示DC-CIK细胞生物免疫治疗联合全身化疗对中晚期胃癌具有确切的治疗效果，能够提高中晚期胃癌患者的生存率，改善中晚期胃癌的生存状况，具有很好的临床应用前景。本研究结果显示在DC-CIK过继免疫治疗过程中出现的主要副作用是发热(发生率41.2%)，其余为恶心、乏力以及注射部位疼痛等(发生率17.6%)，经对症治疗后均缓解。这一结果与文献报道［6，15］相一致，表明DC-CIK过继免疫治疗是安全的。

随着抗肿瘤免疫研究的进一步深入，肿瘤过继免疫治疗不断取得进展。在DC细胞研究方面，有实验表明，经不同细胞因子分别诱导出DC和CIK细胞，热休克方法处理胃癌MKN-28细胞株并制备肿瘤抗原用于负载DC，与CIK细胞共培养，结果发现效靶比为20∶1时，负载MKN-28抗原的DC-CIK(Ag-DC-CIK)组对MKN-28的杀伤活性远大于未负载MKN-28抗原的DC-CIK组和单纯CIK组，说明以热休克凋亡肿瘤细胞抗原负载的DC能促进CIK细胞增殖分化，并提高其对胃癌细胞的杀伤活性［17］。有实验结果表明将肿瘤细胞与DC相融合所形成的肿瘤细胞/DC疫苗能够表达源于这两种细胞的特征性抗原，能够有效地增强肿瘤抗原呈递给宿主T细胞识别的能力，可产生明显刺激T细胞增殖和CTL对肿瘤的特异性杀伤作用，从而打破肿瘤的免疫耐受［18］。庞冲等［19］采用肾癌干细胞(KSC)和肺癌干细胞(LSC)制备肿瘤抗原(CSC)，健康产妇脐带血体外诱导扩增制备DC和CIK细胞，将CSC抗原负载DC，与CIK细胞共培养，结果提示CSC抗原负载DC活化CIK(CSC-DC-CIK)对同源肿瘤细胞有更好的杀伤作用。唐家平等［20］探讨了胃癌干细胞抗原负载DC联合CIK对胃癌细胞的影响，结果发现经胃癌干细胞抗原刺激的DC，DC表面成熟标志CD83和CD86表达明显增加，CD83和CD86表达率为80.4%，高于DC组、DC-CIK组和胃癌细胞抗原组;四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测不同组别对胃癌细胞的杀伤作用，发现胃癌干细胞抗原对胃癌细胞的杀伤率高于胃癌细胞抗原组、DC-CIK组以及DC组，作者认为胃癌干细胞作为抗原刺激DC，可增强DC的免疫表达，促进细胞增殖，提高对胃癌细胞的杀伤作用。

本研究观察了全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗对中晚期胃癌的近期疗效，未能对这种治疗方法在中晚期胃癌的远期疗效方面进行分析，是本研究的不足之处。本研究结果显示全身化疗联合DC-CIK过继免疫治疗能够提高对中晚期胃癌患者的近期治疗效果，能够提高中晚期胃癌患者的生存率，改善中晚期胃癌的生存状况，值得在临床上推广使用。肿瘤干细胞抗原负载的DC和CIK共培养的抗瘤作用及其分子机制是目前的研究热点，今后应在这方面进行深入研究。相信随着肿瘤分子生物学、肿瘤免疫学以及基因工程的发展，肿瘤的免疫治疗也将会取得更大的进步，在恶性肿瘤的综合治疗中能够发挥更大的作用，具有很好的应用前景。

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(收稿日期:2014－10－16)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.10.018

【文章编号】1002－7386(2015) 10－1498－05

【文献标识码】A

【中图分类号】R 735.2