他汀类降脂药联合胰岛素增敏剂对非酒精性脂肪肝的疗效及动脉弹性的影响*

刘怀昌，肖磊，徐智立，王巧敏，谈炯新，李妙根，张继平

（1.广东省佛山市妇幼保健院 内科，广东 佛山528000；2.广东省佛山市第二人民医院 科教科，广东 佛山528000）

以无大量酒精摄入而出现肝脂肪浸润为特点的非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty live disase，NAFLD），是西方国家最常见的肝脏疾病，中国普通人群发病率达20%～30%，以中青年为多。其不仅容易导致肝硬化，更重要的是容易合并心脑血管事件。国外文献报道，NAFLD患者不仅容易合并血脂紊乱，引起动脉僵硬度升高[1-2]，而且检测到NAFLD患者脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）明显增加[3]，主动脉弹性严重下降[4]，动脉硬化与NAFLD独立相关[5]。近年来，有大量文献论述降脂治疗[6]以及降脂联合降糖治疗[7]对NAFLD的疗效，但是对动脉弹性的影响报道较少。本文旨在探讨联合他汀类降脂药和胰岛素增敏剂治疗对NAFLD及动脉弹性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年3月-2014年3月广东省佛山市妇幼保健院内科门诊和病房的NAFLD患者238例，全部符合NAFLD的诊断标准[8]。随机将患者分成4组：阿托伐他汀组、二甲双胍组、阿托伐他汀联合二甲双胍（联合组）和安慰组。阿托伐他汀组60例，男性54例，女性6例；年龄32～53岁，平均（48.43±9.64）岁；肝功能异常[谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）为60～120 IU/L]37例，正常23例。二甲双胍组55例，男性53例，女性2例；年龄28～54岁，平均（47.44±10.62）岁；肝功能异常31例，正常24例。联合组58例，男性54例，女性4例；年龄29～50岁，平均（47.91±9.23）岁；肝功能异常34例，正常24例。安慰剂组65例，男性60例，女性5例；年龄26～56岁，平均（46.82±9.53）岁；肝功能异常38例，正常27例。各组的年龄、性别构成比、肝功能异常比较差异无统计学意义，有可比性。所有患者自愿参加本课题研究，并签署知情同意书。

1.2 方法

治疗期间，各组患者控制饮食，包括严格禁酒，实行低脂饮食，总热量摄入≤125.52 kJ/（kg·d），快速步行60min/d，约6 km。在此基础上，阿托伐他汀组使用阿托伐他汀（美国辉瑞公司，商品名立普妥）20mg，1次/d；二甲双胍组使用二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，商品名格华止）0.25mg，3次/d；联合组使用阿托伐他汀（20mg，1次/d）和二甲双胍（0.25mg，3次/d）；安慰组仅饮食控制和运动。

1.3 观察指标

1.3.1 体重指数 利用深圳双佳体重测定仪测量身高、体重，并读出体重指数（body mass index，BMI）。受试者脱鞋帽、外衣（仅着内衣）后测量，测量2次体重、身高后求平均值，2次身高相差<0.5 cm，体重相差<0.5 kg。正常BMI为18.5～24；BMI<18.5为偏瘦，BMI 24～28为超重，BMI≥28为肥胖。

1.3.2 血液指标 入组时及治疗后6个月空腹抽血检测ALT、谷草转氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）、血液总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）。

1.3.3 肝脏超声 入组时及治疗后6个月检查腹部肝脏超声。检查当天空腹，用二维超声常规检查。按照脂肪肝影像学诊断标准判断脂肪肝严重程度[9]。根据临床症状、检验结果及肝脏超声影像综合判断脂肪肝疗效。疗效评定标准：①痊愈，B超检查脂肪肝消失，肝功能和血脂恢复正常；②显效，超声回声下降2个等级，肝功能和血脂恢复>1/2；③有效，回声下降1个等级，肝功能和血脂下降>1/3；④无效，肝脏超声无好转或有增加，肝功能和血脂下降≤1/3。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.3.4 动脉弹性测定 使用日本科林公司生产的BP-203RPEⅢ测量双侧上臂动脉到双侧踝动脉的脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）。受试者平卧位，平静呼吸，于双上臂、双踝关节上部缠绕血压感应袖带，双前臂安装心电感应夹，心音探头黏附于胸骨左缘第4肋间，输入一般资料，开始自动测量，取2次双侧测量PWV的平均值。按照《血管早期病变检测的中国专家共识草案》的动脉硬化及分级标准，PWV<1 400 cm/s为动脉弹性正常；PWV≥1 400 cm/s为动脉硬化；PWV 1 400～1 600 cm/s为轻度动脉硬化；PWV 1 600～1 800 cm/s为中度动脉硬化；PWV>1 800 cm/s为重度动脉硬化。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前4组检测指标比较用单向方差分析，治疗前后检测指标变化用配对样本t检验，治疗前后指标下降幅度用协方差分析。计数资料以百分率表示，两个独立样本率比较用χ2检验，相关性分析用Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者治疗前后肝功能及动脉弹性指数比较

治疗前4组患者肝功能2项指标及动脉弹性指数比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后4组ALT、AST下降，组内比较差异有统计学意义（ALT：t=8.851、5.091、12.764和8.155，P=0.000；AST：t=16.588、6.849、20.058和6.528，P=0.000）；联合组下降幅度大于其他3组，差异有统计学意义（P<0.05）；在对动脉弹性影响方面，阿托伐他汀组、二甲双胍组和联合组治疗前后比较，差异有统计学意义（t=2.277、3.516和2.878，P=0.026、0.001和0.006）；安慰组治疗前后比较差异无统计学意义（χ2=0.133，P=0.897）；联合组下降幅度与其他3组比较，差异有统计学意义（P=0.003、0.003和0.001）。见表1。

2.2 4组患者治疗前后血脂以及体重指数比较

4组治疗前TC、TG、LDL-C以及BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后4组各项指标均降低，联合组各项指标降低程度同其他3组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 4组患者疗效比较

阿托伐他汀组总有效率为66.7%，二甲双胍组总有效率为67.3%，安慰组总有效率为47.7%，联合组总有效率为82.8%。阿托伐他汀组、二甲双胍组与安慰组比较，差异有统计学意义（χ12=4.578，P1=0.046，χ22=4.651，P2=0.042）；联合组与安慰剂组的总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=18.246，P=0.000）；联合组与阿托伐他汀组、二甲双胍组的总有效率比较，差异有统计学意义（χ12=5.053，P1=0.032，χ22=4.598，P2=0.046）。见表3。

表1 4组患者治疗前后肝功能及动脉弹性指数比较 （±s）

表1 4组患者治疗前后肝功能及动脉弹性指数比较 （±s）

注：†与治疗前比较，P<0.05

组别 ALT/（IU/L） AST/（IU/L） PWV（cm/s）治疗前 治疗前 治疗前 治疗后阿托伐他汀组 92.52±20.52 68.43±5.05† 62.61±5.44 48.03±4.04† 1 530.32±181.89 1 468.71±126.73†二甲双胍组 76.73±11.71 67.64±5.56† 57.93±7.07 51.12±4.42† 1 553.34±146.63 1 477.34±103.72†联合组 84.23±12.04 63.72±7.61† 56.83±3.62 43.34±3.42† 1 500.92±166.53 1 432.73±94.12†安慰组 89.13±15.69 71.13±5.34† 60.53±2.94 54.92±6.65† 1 495.44±161.53 1 492.13±110.44治疗后 治疗后

表2 4组患者治疗前后血脂及BMI的比较 （±s）

表2 4组患者治疗前后血脂及BMI的比较 （±s）

注：†与治疗前比较，P<0.05

组别 TC/（mmol/L） TG/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L） BMI治疗前 治疗前 治疗前 治疗前 治疗后阿托伐他组 5.82±2.43 3.43±0.71† 4.24±1.32 3.63±1.31† 3.14±0.92 2.73±0.44† 26.33±1.33 23.42±0.41†二甲双胍组 6.03±2.82 4.62±1.23† 4.44±1.52 3.82±1.51† 3.33±1.22 3.02±0.73† 26.12±1.53 23.62±0.73†联合组 5.92±2.52 3.12±0.33† 4.33±1.33 3.52±1.93† 2.54±0.64 2.33±0.53† 25.83±1.93 21.34±0.51†安慰组 6.12±2.23 5.33±1.44† 4.52±1.03 3.82±1.64† 4.04±1.33 3.43±0.82† 25.62±1.63 24.44±0.82†治疗后 治疗后 治疗后

2.4 药物副作用变化

本研究终点时所有患者接受门诊随访，治疗前肝功能异常的140例患者均恢复或接近正常，未见肝功能转氨酶升高>3倍以及出现黄疸症状的肝功能损害加重。腹泻、恶心、胃胀、便秘等消化道症状18例；头晕7例；视物模糊、味觉异常8例；皮疹2例，未见剥脱性皮炎；未见肌肉、骨痛及胰腺炎症。

表3 4组患者的疗效比较

3 讨论

既往研究证实，NAFLD患者多合并肥胖，血脂紊乱，血糖升高，甚至血压高等代谢综合征，该因素改变共同导致肝细胞内脂质堆积，进展到非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化及肝衰竭。新近研究表明，NAFLD患者动脉硬化增加，其增加量与肝脏内在的解剖结构，即潜在的纤维化程度及心外膜脂肪厚度增加独立相关[10]，外膜胶原的TGF-β 可能在动脉硬化中起重要作用[11]。NAFLD患者也容易合并高血压[12]，动脉硬化机会增多，心脑血管病事件的风险大为增加[13]。

近年来，关于他汀类降脂治疗或胰岛素增敏剂如二甲双胍降糖治疗[14]以及降脂联合抗氧化剂或二甲双胍等[6-7，15]，对恢复NAFLD患者肝功能及改善血脂的报道较多，但对动脉弹性的影响报道较少。SOFER等[14]对63例NAFLD患者使用二甲双胍治疗4个月，TG、LDL-C下降，高密度胆固醇和血清脂联素升高，PWV及动脉僵硬指数下降，提示二甲双胍对NAFLD患者动脉弹性的影响得益于血脂、血糖的改善和肝功能的恢复。刘怀昌等[16]报道，单纯使用阿托伐他汀治疗NAFLD后对患者动脉弹性有改善作用。本研究进一步提示，NAFLD患者多合并血脂紊乱和肝功能损伤，并较早出现动脉硬化。在控制饮食、加强运动干预基础上，加用阿托伐他汀、二甲双胍及联合治疗，6个月后，阿托伐他汀组、二甲双胍组、联合组以及安慰组治疗脂肪肝的疗效分别为66.7%、67.3%、82.8%和47.7%，联合组明显优于单法治疗；联合治疗后血脂的下降以及肝功能恢复也明显好于单法治疗。对动脉弹性的影响方面，联合组疗效也明显优于阿托伐他汀组和二甲双胍组，证明NAFLD患者在运动和控制饮食的基础上，联合降脂及胰岛素增敏剂治疗对改善动脉硬化有更多益处，而单纯控制饮食运动组的动脉弹性未见明显变化，但对减肥降脂、减轻脂肪肝仍有一定作用。

总之，阿托伐他汀联合二甲双胍对NAFLD及动脉硬化逆转有明显疗效。由于病例数有限，有待进一步探索更科学合理的治疗方法。

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