原发性甲状旁腺功能亢进症导致骨质疏松症的治疗

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科 卫生部内分泌重点实验室 王鸥 邢小平

王欧 副教授，副主任医师，硕士研究生导师。1998年毕业于北京医科大学，至北京协和医院内分泌科工作至今。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会第四届委员会青年委员会副主任委员。《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》编委。

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)是甲状旁腺本身病变导致甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)自主分泌过多引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病，表现为以骨吸收增加为特征的骨骼病变、肾脏钙化或泌尿系结石、高钙血症和低磷血症等。PHPT是一种相对常见的内分泌疾病，在西方国家中仅次于糖尿病和甲状腺功能亢进症。骨骼为PHPT最常受累的靶器官之一。PHPT经典的骨骼改变为纤维囊性骨炎，但随着疾病谱的改变，轻症或无症状性PHPT患者比例增加，也可仅表现为骨质疏松[1]。反之，在骨质疏松患者中应注意继发性骨质疏松的鉴别诊断以利于选择最为有效的治疗。有文献报告在因骨质疏松或近期临床骨折就诊的患者中，继发性骨质疏松的比例可达到3%～55%[2]，而PHPT在低骨量或骨折人群中的患病率为0.5%～11.5%[2-4]，提示PHPT是继发性骨质疏松的常见病因之一。本文将就PHPT相关骨质疏松及其治疗作一综述。

甲状旁腺激素对骨组织的作用

甲状旁腺是由84个氨基酸构成的肽类激素，作用于骨、肾脏及间接作用于肠道以调节钙稳态，生理功能为合成和分泌PTH。PTH对骨组织的作用非常复杂，既促进骨形成，又促进骨吸收，不同的剂量、作用方式，以及在不同的骨组织类型(皮质骨、松质骨)中产生不同的净效应。

成骨细胞谱系的细胞，包括前成骨细胞、成骨细胞、骨细胞及衬里细胞表面具有PTH1型受体(PTH type 1 receptor，PTH1R)的表达，该受体为G蛋白耦联受体。小剂量间歇给予的PTH与受体结合后，激活其下游cAMP介导的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信号通路，抑制前成骨细胞增殖，促进其向成骨细胞分化，可能将无活性的衬里细胞转化为成骨细胞，并减少成骨细胞的凋亡，从而增加成熟成骨细胞的数量。PTH与骨细胞表面受体结合后，能够抑制其硬骨素(sclerostin，SO)的表达与合成，硬骨素与低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LDL receptor-related protein 5，LRP5)、LRP6及LRP4结合后抑制经典Wnt通路的活化，并拮抗骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)家族成员中部分蛋白的作用，而Wnt通路和BMP在成骨细胞形成以及调节成骨细胞活性中发挥关键作用。因此，PTH可通过减少硬骨素的表达而促进骨形成[5]。近期研究[6]还提示，PTH可显著抑制Dkk1小鼠成骨细胞及前成骨细胞系Dikkopf-1——另一个Wnt通路抑制剂的表达，从而促进骨形成。

PTH对破骨细胞的作用主要是间接作用。持续大剂量的PTH与成骨细胞表面受体结合，刺激成骨细胞表达核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)的表达，RANKL与破骨细胞前体细胞表面的受体核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)结合，刺激破骨细胞生成及其活性。同时，PTH还导致护骨素(osteoprotegerin，OPG)合成减少，而OPG也可与RANK结合，从而阻断RANKL与RANK之间的相互作用。高浓度PTH刺激下RANKL/OPG比值的升高导致了骨吸收增强[7,8]。此外，PTH还可刺激巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)的合成，后者对破骨细胞的发生也起到了非常重要的作用。也有少量研究[9-11]提示破骨细胞表面也有PTH受体的表达，说明PTH也可能直接作用于破骨细胞发挥骨吸收的作用。

PTH对皮质骨和松质骨的影响也不同。小剂量间歇给药时松质骨(小梁骨)的骨量显著增加，而皮质骨几乎不受影响；PTH水平持续增高时则首先出现皮质骨骨量的显著丢失。

原发性甲旁亢患者骨质疏松的临床表现

PHPT患者表现为PTH水平的持续升高，累及骨骼系统时依病情程度不同，临床表现轻重不一。典型症状者可表现为全身弥漫性、逐渐加重的骨痛，以承重部位为著，可出现骨畸形和身高变矮、病理性骨折；查体可有骨骼压痛，可触及较大的纤维囊性骨炎病变；X线平片可见到颅骨砂粒样变、指骨骨膜下吸收、纤维囊性骨炎等典型骨吸收改变[1]。但也有一部分患者，尤其是轻症或无症状甲旁亢患者，仅在骨密度(bone mineral density，BMD)检查时发现骨质疏松或低骨量，人群研究显示骨折风险的增高。

基于PTH对骨组织的作用特点，PHPT导致的骨质疏松与原发性绝经后骨质疏松(post-menopausal osteoporosis，PMO)表现不同。PHPT患者骨转换水平增高，在骨重建单位中骨形成和骨吸收过程仍然耦联。实验室检查显示血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等骨形成标志物和血尿1型胶原交联C末端肽(C-terminal telopeptides，CTX)等骨吸收标志物水平均增高；而PMO患者存在骨形成和骨吸收之间的失衡，骨吸收超过骨形成，从而导致骨量丢失[12,13]。PTH对皮质骨和小梁骨的作用不同。PHPT患者髂骨翼活检标本的组织形态计量学研究[14]显示，皮质骨受累更为明显，皮质骨宽度下降、多孔性增加，轻症PHPT患者的小梁骨量相对得到保存，PMO患者则表现为皮质骨和小梁骨都减少。

PHPT患者骨密度测定的结果也反映了PTH对不同类型骨组织的影响。Silverberg等[15]早期的研究应用双能X线吸收仪(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)对无症状PHPT患者BMD进行测定。结果发现，以桡骨远端1/3处(皮质骨为主)降低最为明显，椎体(松质骨为主)BMD与非甲旁亢对照组相当，髋部BMD的降低介于两者之间。随后不同人群的研究也证实了上述结果。北京协和医院对1994～2005年经手术确诊的PHPT患者进行分析，应用DXA测定中轴骨BMD、超声测定胫骨(皮质骨为主)超声速率(speedofsound，SOS)，结果显示胫骨SOS的T值、Z值显著低于腰椎、髋部BMD，也证实了PHPT患者皮质骨骨量丢失在前，且受累更为明显。测定皮质骨为主部位的BMD或SOS可能有利于更早、更灵敏地发现PHPT患者骨骼系统的病变[16]。另一方面，随着病情进展及年龄增长，PHPT患者的皮质骨和松质骨均会受累，DXA测定显示椎体、髋部及桡骨远端等多部位的BMD均低于对照人群[14,17]。DXA仅能检测面积BMD(areal BMD，aBMD)，不能更充分体现PHPT对骨骼的影响，而高分辨外周定量CT(High-resolution peripheral quantitative computed tomography，HRpQCT)和小梁骨评分(Trabecular bone score，TBS)等新技术和分析方法的应用则提供了更全面的信息，提示即使在无症状或轻症PHPT患者中，皮质骨和小梁骨的微结构也都会受到影响，体积密度(volumetric BMD，vBMD)下降、小梁分离度增加、分布异质性增加、骨强度降低[18,19]。

关于PHPT患者的骨折风险，不同研究由于研究设计、受试者特征、病情严重程度、骨折评价方法、种族及样本量等不同，结果不完全一致。日本的Kaji等[17]在病例对照研究中发现116例女性PHPT患者中椎体骨折患病率(12.1%)低于对照组(22.1%，P=0.0132)。来自欧美的回顾性或前瞻性队列、病例对照及横断面研究[20-24]则大多显示PHPT患者椎体骨折患病率高于对照人群，可达到24.6%～47%。来自丹麦的队列研究[25]显示PHPT患者外周部位骨折风险也增高。关于髋部骨折风险的数据较少，来自瑞典的一项早期大样本的人群研究[26]在16～17年的随访中并未发现PHPT患者髋部骨折风险的增加。

原发性甲旁亢导致骨质疏松症的治疗

1. 手术治疗

为首选也是目前唯一可能治愈PHPT的方法。病变甲状旁腺切除后血钙、PTH水平显著下降至正常，骨转换指标恢复正常，骨密度增加，椎体(松质骨含量较高、骨转换较高)部位的BMD增加较桡骨远端1/3处(皮质骨含量高，本身骨转换较低)更为显著。术后1年内BMD增长最快，可增加10%以上，甲旁亢病情较重者BMD增加更为显著。关于骨折风险，队列研究[25]显示，PHPT患者骨折风险较对照人群增高(HR 1.8，95%CI 1.3～2.3)，而甲状旁腺手术后该风险降至正常(HR 1.0，95%CI 0.8～1.3)。回顾性队列研究[27,28]也显示甲状旁腺手术组的患者10年无骨折生存率显著高于观察组。近期发表的前瞻性随机对照临床研究[29]在5年的随访中，观察到未手术组腰椎BMD保持稳定，但股骨颈BMD显著下降，而手术组腰椎、股骨颈BMD均较基线显著增加，新发骨折有低于未手术组的趋势(P=0.058)。

2. 药物治疗

不能耐受手术或不愿手术者可考虑药物治疗，但目前尚无根治性的药物治疗方案。接受药物治疗的患者应定期随访，监测症状、血钙、肾功能等指标，至少半年一次，国外指南建议每1～2年复查一次骨密度。患者应注意保持足够的水化，避免制动，还需避免跌倒，注意预防骨折。长期低钙摄入可能进一步刺激甲状旁腺细胞增生，升高PTH水平，加重骨骼病变；而高钙饮食(元素钙＞1g/d)可能进一步加重高钙血症和高钙尿症，尤其在血1,25(OH)2D水平升高的患者中。因此，通常推荐中等程度的饮食钙摄入。

2.1 维生素D补充 维生素D缺乏或不足在PHPT患者中较普通人群更为常见，导致原有的高PTH血症加重，进一步加速骨转换和骨丢失，甚至增加骨折风险。一项小样本(n=5)的无对照研究显示，补充维生素D250000IU，2/周，连续5周，患者脊柱和髋部的平均BMD年增加率分别为6.3%和8.2%。近期的一项前瞻性随机安慰剂对照研究中，给予PHPT患者胆骨化醇2800IU/d或安慰剂，25周时可观察到骨吸收指标β-CTX水平显著降低(22%)，腰椎BMD增加2.5%。但也有研究提示补充维生素D制剂后可能出现尿钙水平增加。国外指南推荐每日补充600～1000IU维生素D，同时需监测血钙和尿钙水平，维持血清25(OH)D水平在50～75nmol/L为宜。现有的研究数量并不多，样本量也较为有限，均来自西方国家(多为高加索人群)，纳入的均为无症状或轻症PHPT患者，对于有症状的PHPT或者血钙、PTH水平升高更明显的患者补充维生素D的安全性及剂量还需进一步评价和研究。

2.2 双膦酸盐 该类药物抑制破骨细胞活性并促进其凋亡，从而降低骨转换，已证实能够有效改善原发性骨质疏松、糖皮质激素性骨质疏松等患者的骨密度和降低骨折风险。静脉双膦酸盐(包括帕米膦酸盐、伊班膦酸盐及唑来膦酸)已被成功用于PHPT相关高钙血症的急诊处理，而在PHPT患者中长期药物治疗对骨骼影响的观察多集中于口服双膦酸盐，并以阿仑膦酸钠(Alendronate，ALN)为主。在几项随机安慰剂对照或开放临床试验[30-33]中，纳入无症状性PHPT患者26～44例，多为绝经后女性，给予ALN每日或隔日10mg，治疗1～2年，可显著增加腰椎(+3.79%～8.6%)、股骨颈或髋部(+4.01%～4.8%)骨密度，显著降低骨转换指标水平，对血清钙水平无显著影响或轻度一过性降低，PTH水平一过性升高或无显著变化，对尿钙排泄量无显著影响，对于骨折风险的影响尚需进一步评估。关于男性PHPT患者治疗的结果更为有限。Khan等[34]在一项关于ALN的随机、双盲、安慰剂对照、单向交叉研究中纳入28例女性和9例男性PHPT患者，接受1年ALN治疗的男性PHPT患者腰椎(+4.4%，P=0.009)和髋部BMD(+2.95%，P=0.027)较基线显著增加，骨源性ALP显著降低(-46.6%，P=0.003)，而安慰剂组上述指标较基线无显著变化。男性患者治疗后BMD的改变与女性患者类似。关于静脉制剂，意大利学者观察了奈立膦酸钠对60例绝经后女性PHPT患者骨骼的影响。给予奈立膦酸钠100mg，静脉注射，1/2月，治疗2年，腰椎和股骨颈BMD较基线分别增加6.7%±7.6%和2.9%±4.5%(P＜0.01)[35]。关于双膦酸盐制剂何时停药尚无标准，大多数临床研究，尤其是前瞻性随机对照研究治疗1～2年时间。在奈立膦酸钠的研究中，作者观察到使用2年后，在停药2年后腰椎BMD仍较基线时高3.9%±5.5%，提示此类药物作用持续时间较长，可监测BMD变化、骨折发生风险等因素综合决定用药时间。

2.3 雌激素及选择性雌激素受体调节剂 雌激素可拮抗PTH介导的骨吸收，西方国家PHPT患者以绝经后女性多见。一项为期2年的研究[36](n=42)显示，结合雌激素可使骨吸收指标降低50%。对正常血钙的PHPT患者，雌激素替代治疗2年可使腰椎、股骨近段、前臂及全身BMD分别增加6.6%、3.4%、5.4%和3.6%，与手术对BMD的效果相当。该类药物有增加乳腺癌、血栓栓塞性疾病的风险，应用过程中需考虑风险/益处比值。选择性雌激素受体调节剂对骨骼的作用与雌激素类似，目前在PHPT中应用的临床数据非常有限。对3例绝经后无症状性PHPT女性为期12个月的观察[37]显示，雷洛昔芬60mg/d或120mg/d可使腰椎、股骨颈BMD分别增加3.4%和2.5%。另一项研究[38]结果提示，18例绝经后PHPT女性经雷洛昔芬60mg/d或安慰剂治疗8周后，雷洛昔芬组骨转换指标显著降低，PTH水平无变化。此类作用于雌激素受体的药物对PHPT导致骨质疏松的治疗还需要更大样本量的研究进行评估。

2.4 骨吸收抑制剂与甲状旁腺手术的比较 Sankaran等[39]进行了一项荟萃分析，纳入研究对象在10例以上、观察时间在1年以上的随机对照研究和观察性研究，采用DXA测量BMD，分析手术及药物干预对轻症PHPT患者骨骼的影响。结果显示，与安慰剂相比，对于腰椎BMD，双膦酸盐(+5.0%)、雌激素(+4.8%)和甲状旁腺切除术(+4.2%)均显著优于安慰剂，且效果相当；对于股骨颈BMD，双膦酸盐、雌激素及甲状旁腺切除术分别较安慰剂显著增加2.9%、2.6%和3.5%，效果亦相似；双膦酸盐和甲状旁腺手术均未显著改善前臂BMD。观察性研究则提示手术效果优于双膦酸盐，但纳入分析的研究大多数为手术干预，且研究异质性较大。近期Tournis等[40]在一项开放性、前瞻性观察中直接比较了口服利塞膦酸钠(35mg/周)与甲状旁腺手术的效果，纳入32例绝经后女性PHPT患者，16例接受手术、16例服用利塞膦酸钠2年，分别采用DXA测量aBMD和pQCT测量vBMD。结果显示，手术和药物均较基线显著增加腰椎aBMD(分别为+3.47%和+5.62%)。此外，手术还显著增加股骨颈和全髋aBMD，而药物治疗组股骨颈、全髋BMD保持稳定；但对于胫骨vBMD，药物未显示任何改善，而手术显著增加小梁骨矿含量(+6.44%)和vBMD(+4.64%)，显著优于利塞膦酸钠。上述结果提示，病变甲状旁腺切除术仍为PHPT继发骨质疏松症的首选治疗，双膦酸盐等骨吸收抑制剂虽有一定的效果，但仍弱于手术。

结 语

骨骼是原发性甲状旁腺功能亢进症受累的主要靶器官之一，随着临床谱的改变，更多的患者仅表现为骨质疏松。反之，在骨质疏松患者中也应注意PHPT的排查。PHPT导致的骨质疏松与绝经后骨质疏松具有不同的临床特点，以皮质骨受累更早且更重。病变甲状旁腺的切除仍为PHPT及其骨质疏松最为有效的治疗，药物治疗以骨吸收抑制剂为主，但现有临床研究多集中于西方国家高加索人群，且入选对象几乎均为无症状或轻症PHPT，对骨折风险的研究还有待评估，在中国PHPT患者中药物种类和剂量的选择还需要相关临床研究进行探索。

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