骨质疏松患者如何规范使用维生素D

成都军区总医院内分泌科 金小岚

金小岚 成都军区总医院内分泌科主任医师，1995年毕业于中国医学科学院北京协和医院内分泌专业，获医学博士学位。现兼任中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会副主任委员，四川省医学会骨质疏松专业委员会主任委员。主要研究方向：骨质疏松和其他代谢性骨病的基础与临床。

引 言

根据流行病学调查数据[1]显示，低维生素D状态在全球普遍存在，估计维生素D缺乏或不足的人群高达十亿。究其发生原因是复杂的，除了大气污染环境恶化、人们生活方式的变化(日照少、防晒措施多)、各种疾病和使用对维生素D生成和代谢有影响的药物等外，人口老龄化是影响维生素D的获取和代谢的一重要因素。早在上世纪初，人们就发现，维生素D严重缺乏与儿童佝偻病和成人骨软化症有着明确的因果关系。随着对维生素D研究的深入，发现其缺乏不仅可引起佝偻病或骨软化症，还是骨质疏松发病的重要环节。维生素D的补充不仅影响骨代谢(增加骨量，降低骨折风险)和钙稳态，还可明显改善肌肉强度和功能、改善平衡能力、减少跌倒的发生、降低骨折风险，从而使其成为骨质疏松防治的重要成员，发挥着与其他抗骨质疏松药物不一样的独特作用。本文仅就维生素D对骨骼健康的影响及其在骨质疏松防治中的应用作一概述。

骨质疏松患者维生素D缺乏的原因

1. 维生素D的生成与代谢

对人体来说，维生素D的天然来源是日光照射和饮食摄入。人体皮肤中的7-脱氢胆固醇在阳光(波长290～315nm)的照射下生成前维生素D3，再经依赖温度的反应进行分子重排生成维生素D3入血，经循环达肝脏在维生素D-25羟化酶的作用下生成25(OH)D3，再经肾脏的25(OH)D-1a羟化酶的作用生成1,25(OH)2D，即活性维生素D或D激素，它是产生维生素D生物学效应的主要分子。维生素D代谢途径中的两次“羟化”非常重要，且有各自不同的调控特征。肝脏的25羟化酶是细胞色素P450酶，对“底物”维生素D有很高的容量，不受其他因素的调控。羟化后产生的25(OH)D的量取决于“底物”维生素D的量，因此是反映进入宿主的维生素D的量的最可靠指标，被公认为评价维生素D营养状态的指标。25(OH)D是循环中维生素D代谢物浓度最高的，是1,25(OH)2D的一千倍，半衰期约3周，但其生物活性很低。而肾脏的1-a羟化酶(CYP27B1)是含亚铁血红素的细胞色素P450混合功能氧化酶，肾脏近曲小管上皮细胞中含量最为丰富。低血清钙、磷，低纤维母细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)和高甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平刺激酶活性，促进1,25(OH)2D的生成；而高血清钙、磷，高FGF23和高1,25(OH)2D及低PTH则抑制1,25(OH)2D的生成，同时刺激24羟化酶的活性，促进24,25(OH)2D的生成。因此，维生素D的代谢调控主要发生在肾脏。当发生低钙血症或维生素D缺乏时，会引起继发性甲状旁腺功能亢进，通过刺激肾脏1-a羟化酶的活性仍能维持血清1,25(OH)2D的水平在正常范围。因此，血清1,25(OH)2D水平不能反映维生素D的营养状态，其半衰期仅约4h。人体维生素D的另一个来源是食物。天然食物中普遍缺少维生素D，含维生素D较丰富的食物主要有海洋中的多脂鱼，如鲑鱼、金枪鱼、沙丁鱼和马鲛鱼，动物肝脏，蛋黄和菌类。因此，从食物中获取维生素D相对较少。北美一些国家主要是美国、加拿大对一些食物进行了维生素D强化并标注其含量，如奶、酸奶和奶制品，人造黄油和橘子汁等，以增加维生素D的摄入[2]。

2. 骨质疏松患者维生素D缺乏的原因

维生素D缺乏或不足是骨质疏松发病的重要机制，反过来骨质疏松也是导致维生素D缺乏的重要原因。无论是绝经后骨质疏松还是老年性骨质疏松均多发生于中老年人，他们的生理特点和行为因素易致维生素D缺乏。具体有以下几方面：

(1)活动能力下降、户外活动少、接受日照的时间减少[3]。衰老致皮肤的7-脱氢胆固醇含量明显减少。有研究[4]显示，年龄65岁以上的老年人在同样的日照条件下其皮肤产生维生素D的能力仅为20～30岁年轻人的25%。其他影响老年人暴露于阳光下的间接因素是衣着更多和防晒霜的使用。

(2)食欲下降，加之肠道吸收功能下降，尤其是绝经后雌激素水平降低，加之一些胃肠道疾病发生率增加均可影响老年人从饮食中获取维生素D。

(3)衰老致肾功能下降，常伴有血清1,25(OH)2D水平下降。有研究显示，维生素D补充增加肠钙吸收的作用会因肾功能受损而削弱。随着肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)降至50ml/(min·1.73m2)以下，会出现血清1,25(OH)2D下降伴肠钙吸收降低[5]和血清PTH升高(继发性甲旁亢)。许多研究证实，血清25(OH)D与PTH在成人各年龄段均呈反相关，但在同一25(OH)D水平，老年人血清PTH水平高于年轻成人[6]，可能与老年人肾脏1-a羟化酶受损有关。

(4)衰老导致维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)数量减少和亲和力下降，会加重维生素D缺乏的效应。老年人维生素D缺乏者常有肌肉软弱，潜在地增加跌倒和骨折风险。Bischoff-Ferrari等[7]通过计数骨骼肌每500个细胞核中维生素D受体阳性的核数，发现衰老与肌肉中维生素D受体的表达呈明显负相关，且这种关系与取肌肉活检的部位和血清25(OH)D水平无关。这一发现表明1,25(OH)2D在调节肌肉相关基因转录的重要性，在老年人中可能有重要的临床意义，表明维生素D在老年人肌肉萎缩(肌少症，sarcopenia)发生中有重要作用。

维生素D在骨质疏松防治中的重要地位

维生素D不仅在骨质疏松的防治中有重要地位，还有其他抗骨质疏松药物无法替代的独特作用，主要反映在对骨密度(bone mineral density，BMD)、肌肉强度和功能、平衡能力的影响(降低跌倒风险)及降低骨折风险方面。

1. 维生素D对骨密度的影响

钙和维生素D支持儿童和青春期骨骼生长，降低成人和老人的骨丢失。不过，钙与骨量的关系似乎受维生素D状态的影响。美国国家第三次健康和营养调查(The National Health and Nutrition Examination Survey Ⅲ，NHANES Ⅲ)数据显示[8]，20岁以上的男女两性，当其血清25(OH)D水平低于50nmol/L时，高钙摄入伴有高股骨颈骨BMD，但血清水平较高时则无此作用。这次调查的数据还显示，在年轻和老年男女两性中，较高的血清25(OH)D水平伴有较高的髋部BMD，最高的BMD见于血清25(OH)D高于75nmol/L者中，且这种关联在整个25(OH)D测值范围中均存在。补充维生素D可降低老年人骨丢失率。为了维持由增加钙和维生素D摄入引起的低骨转换和高骨密度，维持高的钙和维生素D摄入是需要的。就青年峰值骨量而言，NHANES Ⅲ的一个断面研究[9](包括各年龄组)显示，当血清25(OH)D水平高于19ng/ml时，白人、西班牙裔和非裔美国人骨密度分别增加4%、1.5%和1.5%。而另一项纳入7000例平均年龄65岁以上的老年人的断面研究则显示，仅血清25(OH)D水平低于10ng/ml组BMD显著降低。对于老年女性有证据支持低血清25(OH)D与BMD或BMD的变化间的关联，有9项研究显示无关联，而10项研究显示有关联。MrOs研究显示，仅25(OH)D低于20ng/ml会增加髋部骨丢失[10]。

研究补充维生素D对骨骼健康影响的最大的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)是妇女健康启动计划(Women Health Initiative，WHI)[11]，36282例年龄在50～79岁的绝经后女性被随机分配到钙(1000mg/d)加维生素D(400IU/d)组和安慰剂组。在其中2431例行骨密度检测的亚组研究中发现，钙加维生素D组髋部骨密度较安慰剂组增加，分别为0.59%(3年)、0.86%(5年)和1.06%(9年)。美国国家科学院医学研究所(institute of medicine，IOM)[12]也报告了类似的结果，即与安慰剂组比较，联合应用钙和维生素D组的腰椎、股骨颈和全身BMD小幅增加。相反，一些试验将钙与维生素D联合应用与单用钙比较，发现BMD的变化无显著差别，提示在钙充足的个体维生素D的补充获益较小。

2. 维生素D对骨折率的影响

IOM的报告[12]研究了血清25(OH)D与骨折风险的关系。在复习的3个前瞻性队列研究中仅1个发现25(OH)D与骨折呈反相关，但相比之下，12个病例对照研究中9个观察到骨折患者血清25(OH)D低于对照组。这些观察结果的明显不一致可能反映了这些病例对照研究未能充分控制混杂因素[13]。

最早期研究补充维生素D的抗骨折效力的随机对照研究[14]比较了居住在法国疗养院平均年龄84岁的女性联合应用钙(1200mg/d)和维生素D(800IU/d)与安慰剂组(其亚组进行了骨密度检测)的疗效。结果发现，经补充纠正了维生素D缺乏和继发性甲旁亢后，BMD小幅增加，干预也降低了髋部和非椎体骨折风险。但这项研究结果尚未回答补充获益是否来自同时补充钙和维生素D，是否对社区居住的老人也有效？WHI研究[11]虽然发现钙加维生素D小幅增加BMD，但对骨折发生率并无影响。然而，在持续补充者中髋部骨折风险显著降低。其他维生素D补充的随机对照研究，无论加钙或不加钙，对骨折风险的影响是不一致的。荟萃分析[15,16]表明联合应用钙加维生素D可降低老人髋部骨折风险，但单用D无效。不过，这些荟萃分析中补充钙加维生素D的获益大多来自法国福利院女性的研究结果，她们多为维生素D缺乏者。Bischoff-Ferrari的荟萃分析[17]提示，维生素D降低非椎体骨折发生率且不依赖于钙剂补充，骨折风险的降低与补充维生素D的剂量有关，400IU/d以上有效，低于400IU/d无效。

维生素D抗骨折试验结果的不一致，可能反映了研究对象的异质性，包括基线维生素D状态，补充剂量、频率和给药途径，依从性和是否加用钙剂等的差异[18]。尽管如此，维生素D的补充对维生素D缺乏的老人多半是获益的。

3. 维生素D对肌肉强度、平衡能力和跌倒的影响

NHANES Ⅲ[19]的数据显示，60岁以上的女性，较高的25(OH)D水平伴有下肢功能的改善。类似的，荷兰一项纳入1234例老年人的研究[20]结果显示，当25(OH)D水平低于50nmol/L时，身体活动能力下降。而维生素D干预研究的结果差异较大。一项纳入17项试验的荟萃分析[21]中，Stockton等发现，除初始25(OH)D水平低于25nmol/L者外，补充维生素D对下肢肌肉强度无明显作用。维生素D对老年人的平衡能力似乎有有益的作用。在两项独立的随机对照试验[22]中，给予维生素D(800IU/d)加钙(1200mg/d)与单用钙比较，在2个月和12个月降低“摇摆”达28%。维生素D增强平衡能力的机制尚不清楚。

多个机构推荐用维生素D以降低跌倒风险。一项荟萃分析[23]发现维生素D降低跌倒呈剂量依赖，高剂量(700～1000IU/d)降低跌倒风险达34%，而低剂量则无此作用。当给予更高剂量(2000IU/d)与800IU/d比较，未发现跌倒风险进一步降低，提示800IU/d对降低跌倒风险已足够，而降低跌倒所需血清25(OH)D水平估计至少在60nmol/L[24]。维生素D对跌倒的影响可能是通过提高肌肉强度和平衡能力来实现的。

维生素D的使用方法和使用中的注意事项

最廉价的维生素D补充是接受日照，在阳光充足的夏天，浅肤色个体暴露双臂和腿于阳光下5～10min，即可获得相当于3000IU的维生素D[1]。尽管人们担忧长时间暴露于阳光下会增加皮肤癌的风险和加速皮肤老化，但对于不愿或不能接受口服补充者仍然是一种可行的选择。

IOM[12]对维生素D摄入的推荐量是：男女两性1～70岁，600IU/d；70岁以上800IU/d，对于老年人该推荐量是基于对BMD和骨折风险的影响的研究结果。IOM推荐血清25(OH)D达到50nmol/L能满足97.5%人群的需求，但是，将血清25(OH)D的平均目标值定为50、75nmol/L还是其他值尚缺乏共识。一些专业机构推荐75nmol/L为目标值[25]。

每日摄入800IU的维生素D并不足以将一半老年人群的25(OH)D水平提升至75nmol/L，对于低25(OH)D中度风险者，需要800～1000IU/d以维持血清25(OH)D水平在75nmol/L；而维生素D缺乏高风险者，如皮肤产生维生素D有限的人群(如深色皮肤者、户外活动少、使用防晒霜和保护性衣着者、高纬度)，肥胖者、吸收不良和其他情况如影响维生素D吸收或改变其代谢者，需要高于800～1000IU/d[2]。补充维生素D提升血清25(OH)D水平与初始血清25(OH)D水平有关。每补充100IU维生素D，血清25(OH)D水平增加0.7～1.0ng/ml。当初始水平较低时，补充后提升较高；而初始水平较高时则提升较低[25]。不过，最近的剂量反应研究[26]表明，这种关系的描述过于简单化，因为剂量反应是非线性的，而是二次函数关系，即当初始血清25(OH)D低于50nmol/L时，每补充100IU维生素D，血清25(OH)D实际增加是上述数值的4倍多。也就是说，补充600～800IU/d将使几乎所有个体的血清25(OH)D水平超过50nmol/L；而补充1600～2000IU/d则将使所有个体血清25(OH)D超过75nmol/L。目前，尚无单独使用维生素D的安全性数据，IOM推荐老年人补充剂量为600～800IU/d，可耐受剂量上限为4000IU/d，这并非是一个推荐摄入量，而是避免中毒的指导意见。尽管IOM指南推荐50岁以上的人群摄入剂量为钙1200mg/d、维生素D 800～1000IU/d，但也缺乏安全性的讨论，主要是因为缺乏不同剂量的研究数据[12]。而WHI[11]在36000例女性为期7年的研究中发现，补充维生素D 400IU/d和碳酸钙1000mg/d，肾结石的发生率增加17%。目前尚缺少长期毒性的数据，但NHANES Ⅲ[8]的数据显示，一旦血清25(OH)D水平超过125nmol/L，就会增加全因死亡率。因此，保守地使用钙和维生素D，期待进一步的研究结果是明智的。活性维生素D，即骨化三醇，可能是GFR低于40ml/(min·1.73m2)的老年人更好的选择，因为此时25(OH)D转换为1,25(OH)2D受损。低GFR常伴有身体活动能力下降和跌倒风险增加[27]。活性维生素D起效快、半衰期短(4～6h)、治疗窗窄，剂量过大可发生高钙血症和高尿钙症。有两种规格，0.25、0.5μg/粒；常用剂量为0.25μg，每日两次。为防止发生高钙血症和高尿钙症，钙的摄入应限于600～800mg/d[28]。

结 语

低维生素D状态在全球普遍存在。虽然其发生原因很复杂，大气污染、人们生活方式的变化、各种疾病和药物对维生素D获取和代谢的影响都可成为其发生的原因，但衰老导致的生理和行为方式的变化是一重要因素，使骨质疏松成为发生维生素D缺乏的高危人群。大量研究表明，维生素D缺乏不仅是骨质疏松发病的重要机制之一，也是增加跌倒风险、增加骨折发生的因素。相应地，补充维生素D使血清25(OH)D水平达目标值(50或75nmol/L)，不仅可增加骨密度，还可增强肌肉功能和平衡能力从而降低跌倒风险。因此，补充维生素D并联合钙成为骨质疏松防治的基本措施。活性维生素D因其作用不受肾功能的影响，是老年人的一个重要选择，对降低跌倒有重要作用，但其治疗窗窄，过量可导致高钙血症和高钙尿症，使用时必要加强血、尿钙监测，同时限制钙的摄入在600～800mg/d。而普通维生素D安全范围较宽，上限在4000IU/d，一般是安全的。

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