糖尿病性骨质疏松

同济大学附属第十人民医院内分泌及代谢病科 崔冉 曲伸

曲伸 教授，主任医师，博士生导师，浦江人才。中华医学会内分泌学会、中华医学会预防医学糖尿病学会、中国医师协会内分泌学院全国委员。美国内分泌学会专业委员会会员，Georgia大学客座教授。现任同济大学甲状腺疾病研究所所长，同济大学附属上海市第十人民医院内分泌科主任。担任《中华内分泌代谢病杂志》编委。承担各类基金12项，发表SCI文章60余篇，主编、参编专著10余部。第一完成人获教育部自然科学二等奖、上海市医学三等奖及自然科学三等奖及军内三等奖各一项。主要研究方向为年轻糖尿病的分子生物学鉴别诊断，肥胖黑棘皮病、非酒精性脂肪肝病诊疗、甲状腺结节鉴别诊断等内分泌疾病。

引 言

骨质疏松症(osteoporosis)是一种以骨量降低和骨组织微细结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。正常情况下的骨组织骨形成和骨吸收处于动态平衡，任何引起骨吸收增加和/或骨形成减少而造成骨量流失的病理情况均会导致骨质疏松症。糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis，DO)是糖尿病在骨骼系统的慢性并发症，具体定义为在糖尿病的基础上发生的单位体积骨量减少、骨脆性增加、骨折危险增高的代谢性骨病。糖尿病可以通过多种途径影响骨代谢，而降糖药物对骨密度也有一定的影响。因此DO的防治不能单纯的依靠降低血糖，还应结合其他药物。

糖尿病患者易发生骨质疏松的原因

不同类型的糖尿病可以通过影响骨代谢的不同环节导致糖尿病性骨质疏松。

1. 1型糖尿病与骨质疏松

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一种自身免疫性疾病，由自身抗体攻击胰岛细胞，导致体内胰岛素绝对缺乏而发生的高血糖状态。T1DM患者常表现为骨皮质变薄、骨形成降低、骨矿化减慢，骨密度和骨矿含量减少。其导致骨质疏松的原因可能有：

1.1 胰岛素绝对缺乏 胰岛素绝对缺乏对骨组织的影响有：①干细胞向成骨细胞分化减少。骨髓间充质多能干细胞既可以向成骨细胞分化，也可以向成纤维细胞、脂肪细胞和肌细胞分化，而胰岛素可以促进成骨细胞特异转录因子RUNX2表达，从而促进多能干细胞向成骨细胞分化[1]，胰岛素的缺乏将导致成骨细胞数量减少；②成骨细胞合成代谢降低。胰岛素本身是一种合成激素，促进成骨细胞的合成代谢，增加骨形成[2]，而胰岛素分泌减少导致成骨细胞合成代谢降低、骨形成减少；③胰岛素样生长因子(insulin like growth factor 1，IGF-1)减少。无论男性还是女性在骨组织到达峰值骨量前，骨代谢以骨形成为主，维持峰值骨量一段时间后，开始骨丢失，因此峰值骨量越高，发生骨质疏松的危险性越低。胰岛素缺乏使IGF-1水平降低，而IGF-1是影响峰值骨量较为重要的因素，因此易导致峰值骨量降低而发生骨质疏松[3]。1.2 高血糖状态 高血糖状态可以：①造成高渗状态。高血糖所致的高渗环境一方面影响成骨细胞生长[4]，一方面导致尿钙排出增多、血钙降低、骨钙沉积减少。②影响成骨细胞分化。高血糖可以改变某些基因的表达，从而影响成骨细胞分化。例如高血糖促进过氧化物酶增殖体活化受体γ(peroxisome proliferatorsactivated receptor γ，PPARγ)的表达[5]，从而诱导骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化而向成骨细胞分化减少，而降糖药物噻唑烷二酮类药物作为PPARγ激动剂可以增加骨质疏松风险[6]。高血糖抑制成骨细胞特异转录因子RUNX2的表达从而减少成骨细胞分化[7]。③影响炎症相关因子。高糖状态增加促炎相关因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)的表达会增加破骨细胞凋亡[8]。④增加骨组织氧化应激水平。高糖环境通过增加骨组织内活性氧类增加骨组织的氧化应激水平，从而增加破骨细胞活性，促进骨吸收[9]。⑤长期的慢性高血糖会导致视网膜、神经、肾脏病变，从而增加骨质疏松和骨折的风险。如视网膜病变导致患者视力降低；神经病变导致肌肉协调性下降，跌倒风险增加[10,11]；肾脏病变导致活性维生素D水平降低、骨钙沉积减少、骨形成减少[12]。⑥晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation Endproducts，AGEs)形成。AGEs是蛋白质、脂类和核酸等大分子经过非酶糖基化形成的共价化合物，高血糖、氧化应激和肾功能不全导致AGEs形成增加。高浓度AGEs增强破骨细胞活性，促进骨吸收陷窝面积的扩大和数目增加，从而增加骨吸收[13]。同时也可以抑制成骨细胞分化，抑制骨形成[14]。

1.3 其他因素 T1DM作为一种自身免疫性疾病，可能伴有其他自身免疫疾病，如乳糜泻(celiac disease)[15]、Graves病[16]可以通过影响维生素D及其他营养物质吸收、体重减轻、IGF-1水平降低和增加骨组织代谢等因素导致骨质疏松。胰岛β细胞在分泌胰岛素时，可同时分泌胰淀素(amylin)。在啮齿类动物实验中，胰淀素可以促进成骨细胞和成软骨细胞增殖，并且抑制破骨细胞增殖[17]，从而增加骨形成、抑制骨吸收。而在T1DM中，胰淀素分泌减少，其对骨密度的正面作用也相应降低。

2. 2型糖尿病与骨质疏松

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是以胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足为特征的糖尿病。与T1DM不同，一部分T2DM患者骨密度反而升高，可能与超重增加骨组织的机械负荷从而促进骨形成有关[18,19]。但无论骨密度升高或降低，与T1DM患者相同，大部分T2DM患者骨强度下降、骨折风险性升高[20]。类似T1DM患者，T2DM患者高血糖状态也易导致骨质疏松发生，其次下列因素也起到关键作用。

2.1 胰岛素抵抗 关于胰岛素抵抗与骨密度的相关性有不同的报道，这也是T2DM患者骨密度有不同表现的主要原因。一部分研究[21,22]认为，胰岛素抵抗人群骨密度升高；而也有研究[23,24]认为，胰岛素抵抗组人群骨密度较正常人群骨密度降低。造成上述现象的原因，可能与体质指数(body mass index，BMI)是否均衡有关[25]。

胰岛素抵抗影响骨代谢的机制，包括胰岛素对骨组织的直接作用和间接作用。骨组织也是胰岛素作用的靶器官之一，前部分提到胰岛素及其受体对成骨细胞增生、分化、维持稳态有重要作用。实验[26]证明，高脂饮食诱导大鼠胰岛素抵抗后，成骨细胞增生减低会引起下颌骨骨质疏松。小鼠实验也取得类似的结果[27]。除上述直接作用外，胰岛素还通过其他方面影响骨代谢。胰岛素抵抗影响肾脏1α-羟化酶水平降低[28]，引起维生素D合成障碍、骨钙沉积减少、骨形成降低，从而易发生骨质疏松。胰岛素抵抗患者促炎因子TNF-α、白介素-6(interleukin-6，IL-6)有所增加[29,30]，易发生骨质疏松。此外，血脂水平不同，骨密度也有相应的变化[31,32]。

2.2 维生素D和钙缺乏 尽管T2DM和维生素D缺乏何者为因、何者为果尚不十分清楚，但两者密切相关是肯定的[33]。维生素D可以促进胰岛素合成[33]、维持胰岛β细胞功能[34]、降低肌肉组织胰岛素抵抗[35]；在骨组织中，维生素D可以促进肠道钙吸收、骨钙沉积等。可见，维生素D缺乏可以同时影响血糖代谢和骨代谢，在DO的发生中起到一定的作用。

钙与T2DM的关系可继发于维生素D，而钙本身也与T2DM密切相关。低钙饮食增加T2DM发生的概率[36]，钙可以影响胰岛α和β细胞[37]。同维生素D一样，钙在糖代谢和骨代谢的相互影响中也是重要的一环。

2.3 性激素缺乏 雌激素可以抑制骨吸收，因此可以用雌激素或选择性雌激素受体激动剂治疗绝经后骨质疏松。T2DM患者雌激素水平下降[38]、雌激素受体表达降低[39]，这些因素均可导致T2DM患者骨吸收增加、骨形成相对不足而发生骨质疏松症。男性骨代谢中，雌激素同样重要。在男性患者中，低血清雌激素与DO相关[40]。除雌激素外，雄激素也是影响骨量的独立因素。T2DM患者雄激素利用明显降低，因而易患骨质疏松[41]。绝经后的T2DM患者，骨量与雄激素正相关[42]。

降糖药物对骨质疏松的影响

治疗糖尿病的一些药物如噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)、二甲双胍、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物除可以降低血糖外，本身也可以影响骨密度。

1. TZDs与骨质疏松症

前文已经提到，TZDs类作为PPARγ受体激动剂，可以降低骨密度，增加骨折风险。研究[43]发现，服用TZDs类12个月或更多时间可以增加骨质疏松非椎体骨折的风险。ADOPT研究[44]发现，与服用其他降糖药物相比，服用罗格列酮4年骨折风险性明显增加。TZDs类除了通过PPARγ途径影响骨密度外，还可能通过抑制雌激素、雄激素的生成而影响骨密度[45]。

2. 二甲双胍与骨质疏松

在一项使用罗格列酮、吡格列酮、二甲双胍的临床试验中，研究者发现罗格列酮组松质骨骨密度降低、吡格列酮对骨密度无明显影响，而二甲双胍则对骨组织具有保护作用[46]。在动物[47]和人体[48]试验中证实，二甲双胍可以降低骨钙素水平，但并不影响骨密度。二甲双胍可以抑制卵巢去势建立的骨质疏松大鼠模型[49]。Mai等[50]学者发现二甲双胍可以显著增加总骨密度，抑制骨流失，降低抗酒石酸酸性磷酸酶阳性细胞的表达。这个过程中伴随升高骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的表达，降低核因子κ B受体活化因子配体(Receptor Activator for Nuclear Factor-κ B Ligand，RANL)的表达。高血糖状态可以通过降低骨髓前体细胞破坏骨组织微细结构，而口服二甲双胍可以完全或部分减轻这种损害[51]。在体外也发现二甲双胍具有促进骨生成的潜能[52]。

3. DPP-4抑制剂和GLP-1类似物与骨质疏松

同二甲双胍一样，DPP-4抑制剂对DO也有一定的保护作用，但不同的是，二甲双胍主要影响骨形成指标，DPP-4则主要影响骨吸收指标。DPP-4抑制剂可以降低尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline, DPD)的水平[48]，从而减少骨吸收。DPP-4抑制剂可以抑制骨吸收、降低AGEs水平，从而增加骨密度[53]。DPP-4抑制剂还可以通过增加肠促胰岛素水平降低骨折发生率[54]。

肠促胰素可以通过促进胰岛素分泌而促进骨形成[55]。研究[35]发现，GLP-1类似物Exendin-4注射16周后可以增加血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和骨钙素水平，降低尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline，DPD)/肌酐比值，可能对绝经后骨质疏松有潜在的治疗作用。而维格列汀则对血清C末端肽(C-terminal telopeptide，CTX)、ALP、钙、磷等无明显影响[56]。

糖尿病性骨质疏松的预防与治疗

关于DO的治疗，首要因素是控制血糖稳定。糖化血红蛋白控制在6.5%～7.0%可以将高血糖对骨代谢的影响减小到最低[57]。动物实验发现，血糖控制水平与骨形态学改变相关[58]。T1DM患者使用强化胰岛素治疗7年后发现，不仅血糖降低，骨密度也有所增加，骨吸收指标明显降低[1]。而T2DM患者在血糖控制稳定后，骨密度也有所增加[59]。前文提到高血糖可以通过多个方面影响骨密度，而维持血糖在正常水平，可以最大限度的减少高糖毒性对骨组织的损害。

骨质疏松患者最严重的并发症是骨折。因此除了提高骨密度，还应注意降低骨折发生的风险。血糖控制稳定可以提高骨密度，但与骨折发生率并不一定相关。ACCORD研究[60]发现，强化血糖控制和标准血糖控制两组患者骨折和跌倒发生的风险无统计学意义。而一项研究[61]发现，过分严格控制血糖反而增加髋关节骨折风险。所以血糖控制稳定仅是防治DO的一方面，还需辅助抗骨质疏松药物治疗。

目前循证医学证据比较丰富的、对DO有治疗作用的药物有维生素D、钙剂、双膦酸盐、选择性雌激素受体激动剂和重组人甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。钙剂、维生素D不但可以补充骨质疏松所需要的原料，而且对血糖代谢有良好的调节作用，因此是治疗DO的基础药物。双膦酸盐、选择性雌激素受体激动剂除了可以改善骨密度，还可以降低DO患者骨折发生风险。一项队列研究[62]认为，双膦酸盐和雷洛昔芬在T1DM患者中获益良好，而且药物的使用并未对血糖有显著影响。绝经后骨质疏松患者无论是否合并T2DM，双膦酸盐和雷洛昔芬均可以提高骨密度[62]，还可以降低椎骨骨折的风险[63,64]。对于骨形成不足的DO患者，促进骨形成药物PTH有独特的治疗作用。高剂量的PTH用于T1DM小鼠模型，既可以增加对照组骨密度，又可以增加糖尿病小鼠骨密度，这与PTH增加骨组织矿物质沉积和促进成骨细胞活性有关[65]。

此外，运动也是防治DO的有效方法。老年人群可以通过运动减少随年龄而增长的骨流失[66]。力量、耐力、平衡和灵敏力的运动可以减少跌倒的风险[67]。Gordon等[68]学者发现，力量和有氧运动可以减少T2DM患者骨折风险。

总 结

DO是糖尿病在骨组织的慢性并发症。不同类型的糖尿病并发骨质疏松有其各自的特点，但主要由高血糖、胰岛素缺乏和胰岛素作用缺陷等核心环节引起。降糖药对骨组织造成的影响增加了DO临床防治的难度。对于DO，不能仅靠降血糖，而应结合抗骨质疏松药物预防骨折，减少相关并发症。

[1] Campos PM, Lopez-Ibarra PJ, Escobar-Jimenez F, et al. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus： a prospective study[J]. Osteoporos Int, 2000, 11(5)： 455-459.

[2] Hamann C, Kirschner S, Gunther KP, et al. Bone, sweet boneosteoporotic fractures in diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(5)： 297-305.

[3] Fowlkes JL, Nyman JS, Bunn RC, et al. Osteo-promoting effects of insulin-like growth factor I(IGF-I) in a mouse model of type 1 diabetes[J]. Bone, 2013, 57(1)： 36-40.

[4] Moerman EJ, Teng K, Lipschitz DA, et al. Aging activates adipogenic and suppresses osteogenic programs in mesenchymal marrow stroma/stem cells： the role of PPAR-gamma2 transcription factor and TGF-beta/BMP signaling pathways[J]. Aging Cell, 2004, 3(6)： 379-389.

[5] Botolin S, McCabe LR. Inhibition of PPARgamma prevents type I diabetic bone marrow adiposity but not bone loss[J]. J Cell Physiol, 2006, 209(3)： 967-976.

[6] Bazelier MT, de Vries F, Vestergaard P, et al. Risk of fracture with thiazolidinediones： an individual patient data meta-analysis[J]. Front Endocrinol(Lausanne), 2013, 4： 11.

[7] Gopalakrishnan V, Vignesh RC, Arunakaran J, et al. Effects of glucose and its modulation by insulin and estradiol on BMSC differentiation into osteoblastic lineages[J]. Biochem Cell Biol, 2006, 84(1)： 93-101.

[8] Coe LM, Irwin R, Lippner D, et al. The bone marrow microenvironment contributes to type I diabetes induced osteoblast death[J]. J Cell Physiol, 2011, 226(2)： 477-483.

[9] Fraser JH, Helfrich MH, Wallace HM, et al. Hydrogen peroxide, but not superoxide, stimulates bone resorption in mouse calvariae[J]. Bone, 1996, 19(3)： 223-226.

[10] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 1993, 329(14)： 977-986.

[11] Hofbauer LC, Brueck CC, Singh SK, et al. Osteoporosis in patients with diabetes mellitus[J]. J Bone Miner Res, 2007, 22(9)： 1317-1328.

[12] Miller PD. Chronic kidney disease and osteoporosis： evaluation and management[J]. Bonekey Rep, 2014, 3： 542.

[13] Dong XN, Qin A, Xu J, et al. In situ accumulation of advanced glycation endproducts(AGEs) in bone matrix and its correlation with osteoclastic bone resorption[J]. Bone, 2011, 49(2)： 174-183.

[14] Franke S, Ruster C, Pester J, et al. Advanced glycation end products affect growth and function of osteoblasts[J]. Clin Exp Rheumatol, 2011, 29(4)： 650-660.

[15] Bhadada SK, Kochhar R, Bhansali A, et al. Prevalence and clinical profile of celiac disease in type 1 diabetes mellitus in north India[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(2)： 378-381.

[16]. Lombardo F, Messina MF, Salzano G, et al. Prevalence, presentation and clinical evolution of Graves' disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus[J]. Horm Res Paediatr, 2011, 76(4)： 221-225.

[17] Horcajada-Molteni MN, Chanteranne B, Lebecque P, et al. Amylin and bone metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. J Bone Miner Res, 2001, 16(5)： 958-965.

[18] Fujii H, Hamada Y, Fukagawa M. Bone formation in spontaneously diabetic Torii-newly established model of non-obese type 2 diabetes rats[J]. Bone, 2008, 42(2)： 372-379.

[19] Reinwald S, Peterson RG, Allen MR, et al. Skeletal changes associated with the onset of type 2 diabetes in the ZDF and ZDSD rodent models[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2009, 296(4)： E765-774.

[20] Khazai NB, Beck GJ, Umpierrez GE. Diabetes and fractures： an overshadowed association[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2009, 16(6)：435-445.

[21] Abrahamsen B, Rohold A, Henriksen JE, et al. Correlations between insulin sensitivity and bone mineral density in non-diabetic men[J]. Diabet Med, 2000, 17(2)： 124-129.

[22] Hanley D, Brown J, Tenenhouse A. Associations among disease conditions, bone mineral density, and prevalent vertebral deformities in men and women 50 years of age and older： cross-sectional results from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study[J]. J Bone Miner Res, 2003, 18(4)： 784-790.

[23] Arikan S, Tuzcu A, Bahceci M, et al. Insulin resistance in type 2 diabetes mellitus may be related to bone mineral density[J]. J Clin Densitom, 2012, 15(2)： 186-190.

[24] Shin D, Kim S, Kim KH, et al. Association between insulin resistance and bone mass in men[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(3)： 988-995.

[25] Dennison E, Syddall H, Aihie Sayer A, et al. Type 2 diabetes mellitus is associated with increased axial bone density in men and women from the Hertfordshire Cohort Study： evidence for an indirect effect of insulin resistance?[J]. Diabetologia, 2004, 47(11)： 1963-1968.

[26] Pramojanee SN, Phimphilai M, Kumphune S, et al. Decreased jaw bone density and osteoblastic insulin signaling in a model of obesity[J]. J Dent Res, 2013, 92(6)： 560-565.

[27] Wei J, Karsenty G. Bone as a site of insulin resistance in type 2 diabetes[J]. BMC Proc, 2012, 3： P74.

[28] Huang CQ, Ma GZ, Tao MD, et al. The relationship among renal injury, changed activity of renal 1-alpha hydroxylase and bone loss in elderly rats with insulin resistance or type 2 diabetes mellitus[J]. J Endocrinol Invest, 2009, 32(3)： 196-201.

[29] Cao JJ. Effects of obesity on bone metabolism[J]. J Orthop Surg Res, 2011, 6： 30.

[30] Roodman GD. Role of cytokines in the regulation of bone resorption[J]. Calcif Tissue Int, 1993, 53(Suppl 1)： S94-98.

[31] Makovey J, Chen JS, Hayward C, et al. Association between serum cholesterol and bone mineral density[J]. Bone, 2009, 44(2)： 208-213.

[32] Orozco P. Atherogenic lipid profile and elevated lipoprotein(a) are associated with lower bone mineral density in early postmenopausal overweight women[J]. Eur J Epidemiol, 2004, 19(12)： 1105-1112.

[33] Lamendola CA, Ariel D, Feldman D, et al. Relations between obesity, insulin resistance, and 25-hydroxyvitamin D[J]. Am J Clin Nutr, 2012, 95(5)： 1055-1059.

[34] Wolden-Kirk H, Overbergh L, Christesen HT, et al. Vitamin D and diabetes： its importance for beta cell and immune function[J]. Mol Cell Endocrinol, 2011, 347(1-2)： 106-120.

[35] Ma X, Meng J, Jia M, et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, prevents osteopenia by promoting bone formation and suppressing bone resorption in aged ovariectomized rats[J]. J Bone Miner Res, 2013, 28(7)： 1641-1652.

[36] Candido FG, Ton WT, Alfenas RC. Dairy products consumption versus type 2 diabetes prevention and treatment; a review of recent findings from human studies[J]. Nutr Hosp, 2013, 28(5)： 1384-1395.

[37] Rorsman P, Braun M, Zhang Q. Regulation of calcium in pancreatic alpha- and beta-cells in health and disease[J]. Cell Calcium, 2012, 51(3-4)： 300-308.

[38] Alonso-Magdalena P, Quesada I, Nadal A. Endocrine disruptors in the etiology of type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7(6)： 346-353.

[39] Tiano JP, Mauvais-Jarvis F. Molecular mechanisms of estrogen receptors' suppression of lipogenesis in pancreatic beta-cells[J]. Endocrinology, 2012, 153(7)： 2997-3005.

[40] Rakic V, Davis WA, Chubb SA, et al. Bone mineral density and its determinants in diabetes： the Fremantle Diabetes Study[J]. Diabetologia, 2006, 49(5)： 863-871.

[41] Asano M, Fukui M, Hosoda H, et al. Bone stiffness in men with type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism, 2008, 57(12)： 1691-1695.

[42] Hosoda H, Fukui M, Nakayama I, et al. Bone mass and bone resorption in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism, 2008, 57(7)： 940-945.

[43] Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, et al. Use of thiazolidinediones and fracture risk[J]. Arch Intern Med, 2008, 168(8)： 820-825.

[44] Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy[J]. N Engl J Med, 2006, 355(23)： 2427-2443.

[45] Seto-Young D, Paliou M, Schlosser J, et al. Direct thiazolidinedione action in the human ovary： insulin-independent and insulin-sensitizing effects on steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 production[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(11)： 6099-6105.

[46] Wang C, Li H, Chen SG, et al. The skeletal effects of thiazolidinedione and metformin on insulin-resistant mice[J]. J Bone Miner Metab, 2012, 30(6)： 630-637.

[47] Jeyabalan J, Viollet B, Smitham P, et al. The anti-diabetic drug metformin does not affect bone mass in vivo or fracture healing[J]. Osteoporos Int, 2013, 24(10)： 2659-2670.

[48] Hegazy SK. Evaluation of the anti-osteoporotic effects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women[J]. J Bone Miner Metab, 2015, 33(2)： 207-212.

[49] Gao Y, Li Y, Xue J, et al. Effect of the anti-diabetic drug metformin on bone mass in ovariectomized rats[J]. Eur J Pharmacol, 2010, 635(1-3)： 231-236.

[50] Mai QG, Zhang ZM, Xu S, et al. Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats[J]. J Cell Biochem, 2011, 112(10)： 2902-2909.

[51] Tolosa MJ, Chuguransky SR, Sedlinsky C, et al. Insulin-deficient diabetes-induced bone microarchitecture alterations are associated with a decrease in the osteogenic potential of bone marrow progenitor cells： preventive effects of metformin[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2013, 101(2)： 177-186.

[52] Salai M, Somjen D, Gigi R, et al. Effects of commonly used medications on bone tissue mineralisation in SaOS-2 human bone cell line： an in vitro study[J]. Bone Joint J, 2013, 95-B(11)： 1575-1780.

[53] Chakhtoura M, Azar ST. Incretin based therapies： bone protective effects[J]. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2013, 13(4)： 289-294.

[54] Hayakawa N, Suzuki A. Diabetes mellitus and osteoporosis. Effect of antidiabetic medicine on osteoporotic fracture[J]. Clin Calcium, 2012, 22(9)： 1383-1390.

[55] Nuche-Berenguer B, Moreno P, Esbrit P, et al. Effect of GLP-1 treatment on bone turnover in normal, type 2 diabetic, and insulin-resistant states[J]. Calcif Tissue Int, 2009, 84(6)： 453-461.

[56] Bunck MC, Poelma M, Eekhoff EM, et al. Effects of vildagliptin on postprandial markers of bone resorption and calcium homeostasis in recently diagnosed, well-controlled type 2 diabetes patients[J]. J Diabetes, 2012, 4(2)： 181-185.

[57] Gonnelli S, Caffarelli C, Giordano N, et al. The prevention of fragility fractures in diabetic patients[J]. Aging Clin Exp Res, 2015, 27(2)： 115-124.

[58] Follak N, Kloting I, Wolf E, et al. Improving metabolic control reverses the histomorphometric and biomechanical abnormalities of an experimentally induced bone defect in spontaneously diabetic rats[J]. Calcif Tissue Int, 2004, 74(6)： 551-560.

[59] Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes[J]. Calcif Tissue Int, 2009, 84(1)： 45-55.

[60] Schwartz AV, Margolis KL, Sellmeyer DE, et al. Intensive glycemic control is not associated with fractures or falls in the ACCORD randomized trial[J]. Diabetes Care, 2012, 35(7)： 1525-1531.

[61] Puar TH, Khoo JJ, Cho LW, et al. Association between glycemic control and hip fracture[J]. J Am Geriatr Soc, 2012, 60(8)： 1493-1497.

[62] Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Are antiresorptive drugs effective against fractures in patients with diabetes?[J]. Calcif Tissue Int, 2011, 88(3)： 209-214.

[63] Johnell O, Kanis JA, Black DM, et al. Associations between baseline risk factors and vertebral fracture risk in the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation(MORE)Study[J]. J Bone Miner Res, 2004, 19(5)： 764-772.

[64] Keegan TH, Schwartz AV, Bauer DC, et al. Effect of alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in type 2 diabetic women： the fracture intervention trial[J]. Diabetes Care, 2004, 27(7)： 1547-1553.

[65] Motyl KJ, McCauley LK, McCabe LR. Amelioration of type I diabetesinduced osteoporosis by parathyroid hormone is associated with improved osteoblast survival[J]. J Cell Physiol, 2012, 227(4)： 1326-1334.

[66] Shapses SA, Riedt CS. Bone, body weight, and weight reduction： what are the concerns? [J]. J Nutr, 2006, 136(6)： 1453-1456.

[67] Gillespie LD, Robertson MC, Gillespie WJ, et al. Interventions for preventing falls in older people living in the community[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 9： CD007146.

[68] Gordon BA, Benson AC, Bird SR, et al. Resistance training improves metabolic health in type 2 diabetes： a systematic review[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 83(2)： 157-175.