肥胖与骨质疏松的关系研究进展

同济大学附属同济医院内分泌科 王琳 张克勤

张克勤 主任医师、教授、博士生导师，同济大学附属同济医院内分泌科主任。1984年本科毕业于上海第一医学院(现复旦大学上海医学院)医疗系，1987年在北京协和医院获内分泌硕士学位，2001年在南京医科大学第一附属医院获内分泌博士学位。曾经在美国密苏里大学完成两年半博士后训练。有厚实的内分泌临床工作基础，对内分泌各种疑难杂症积累了经验，尤其对糖尿病、骨代谢病有深入研究。曾经担任中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会全国常委，现任上海市骨质疏松学会副主任委员、上海市糖尿病康复学会常委、上海市内分泌学会委员。曾经获得国家自然科学基金课题2项、省部级课题5项。主编专著1本，发表SCI论文和中华牌杂志论文多篇。

肥胖是一种多因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数量的增加致使体脂所占体重的百分比异常增高，并在某些局部过多沉积为特点。2005年，中国营养与健康状况调查公布我国居民超重和肥胖患病率之和为23.2%、超重患者为2.115亿人、肥胖患者为6844万人。肥胖患病率呈全球性增长趋势，是2型糖尿病、高血压、血脂异常、心脑血管疾病、癌症的危险因素，被世界卫生组织列为导致疾病负担的十大危险因素之一，对社会经济、生物学影响巨大。

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量减少，骨组织微结构遭到破坏、骨强度减弱，导致骨脆性以及骨折风险增加为主要表现的临床常见代谢性骨病，其临床症状主要表现为骨骼疼痛、身材缩短和脆性骨折。2003～2006年全国性大规模流行病学调查显示，50岁以上人群，约有6944万人患有骨质疏松症，近21000万人存在低骨量。

肥胖和骨质疏松症均是由各种高危环境因素、多种易感基因累加效应所致，为多基因复杂遗传病。但对于肥胖和骨质疏松症之间的关系，目前尚存在争议。

体重与骨密度的关系

通常认为，超重或肥胖可以防止机体出现骨质疏松或骨质疏松性骨折[1,2]。体重增加通常与骨密度增加有关，同样，低体重或体重剧烈下降也经常与骨密度降低相伴。有研究[3-5]表明，超重或肥胖与青少年和成人的骨骼大小及强度呈正相关。故有些进食紊乱如神经性厌食等导致体重快速下降时，通常伴有骨密度减低及骨骼健康水平下降[6,7]。此外，体重或体质指数(body mass index，BMI)较低的女性运动员更倾向于拥有较低的骨密度[8]。黎巴嫩的一项研究[9]调查了3989名年龄在19～92岁本国女性骨密度，调查研究结果显示，与正常体重女性的前臂骨密度相比，肥胖和超重女性的前臂骨密度更高，且差异具有统计学意义，说明肥胖对于女性前臂骨密度具有保护作用。在我国胶东半岛沿海地区，杨春云等[10]对3879名居民身高、体重和骨密度进行了多中心、多阶段整群抽样调查。测定后发现，腰椎和股骨骨密度随体重、BMI的增加而增高，低体重和低BMI者骨密度较低，差异具有显著性。对这种现象的解释，通常认为较高的体重可对骨骼产生较强的重力负荷和机械刺激。其次，肥胖可导致胰岛素抵抗，使得胰腺分泌胰岛素增加，而胰岛素对成骨细胞具有刺激作用。另外，肥胖患者体内比较高的脂肪量可提高芳香化酶活性，使循环中雌激素水平升高，可能通过减少破骨细胞活性和增加成骨细胞活性的方式来提高骨量[11]。

然而，近年来BMI与骨密度的关系出现了争议。近期，一项加拿大人群队列研究[12]表明，随着肥胖人数越来越多，主要骨折的发生率在同期并没有随之下降。这项研究提示，低体重可能为骨质疏松及其骨质疏松性骨折的危险因素，但肥胖并不一定对骨质疏松或骨质疏松性骨折具有保护作用。115名BMI在27～30kg/m2、平均年龄34岁的绝经前非洲裔和欧洲裔的美国女性通过饮食控制及运动来减轻体重，将BMI减至＜25kg/m2。Kara等[13]观察1年后发现，这些女性的骨密度反而较基线值上升，且幅度存在统计学差异。Corina等[14]分别调查绝经前及绝经后女性骨密度，并按其BMI分为正常或低体重组(BMI＜25kg/m2)、超重组(BMI 25～30kg/m2)、肥胖组(BMI＞30kg/m2)等3组，发现肥胖对于绝经后女性的骨保护作用并不显著。

脂肪含量及肌肉含量与骨密度的关系

随着研究的进展，体重这个笼统的概念已经逐渐被细分。目前在发表的文献中，对体重有贡献作用的两种软组织成分，即机体的脂肪含量和肌肉含量，在对体重和骨密度的贡献方面，一直存在争论。许多研究[4,15-17]表明，与体重、BMI相比，肌肉量与骨密度相关性更强，而脂肪量则与骨密度无明显相关性。有报道[18-20]称，机体的肌肉含量对男性、绝经前女性和绝经后女性的骨密度起关键作用。然而，一些研究[21,22]认为，机体脂肪含量对于绝经后女性骨密度更重要。还有些学者在另一些研究[23-25]中发现，机体肌肉含量与脂肪含量对于男性、绝经前女性和绝经后女性的骨密度均具有重要的预测作用。Wang等[26]认为，这些争论源于年龄、性腺发育阶段和体重等因素的干扰。通常，随着年龄的增加，尤其是绝经后，骨密度和肌肉含量减少，体重和脂肪含量增加[27]。除此之外，种族对体重成分和骨密度的关系的影响不容忽视。Reid等[22,28]曾报道，在白种女性中，机体脂肪含量与骨密度存在正性相关。然而，一项对中国不同年龄段女性的大规模临床调查[29]发现，那些机体脂肪含量较高的女性发生骨质疏松、骨量减少或非椎体骨折的风险明显增加。上述说明，机体脂肪含量与肌肉含量对骨密度的作用受多因素影响，较为复杂。肌肉含量对骨密度的作用主要为肌肉收缩时产生的机械刺激和重力负荷作用，对预防骨质疏松有利。而脂肪对骨密度的作用就纷繁复杂了，除了也能有一定的重力负荷作用外，脂肪细胞还可分泌诸多脂肪因子和炎性细胞因子，对骨骼产生影响，故目前脂肪组织对于骨密度的相关性仍不清楚。

不同部位脂肪与骨密度的关系

脂肪组织按结构和功能，可分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织；如果按分布部位，可主要分为内脏脂肪组织、皮下脂肪组织和骨髓脂肪。Gilsanz实验室发现在年轻人中，皮下脂肪与骨量直接相关，而内脏脂肪则与骨量无关[30]。Campos等[31]也对青少年脂肪分布与骨密度的关系进行过研究。他们测量了14～18岁的45名男孩、80名女孩的腰椎、髋部等骨密度，结果发现，内脏脂肪、内脏脂肪与皮下脂肪的比例均与骨密度呈负相关，而皮下脂肪在男孩中则对骨密度具有保护作用。Han Seok Choi等在健康查体的男性与女性内脏脂肪组织、皮下脂肪组织与骨密度相关性的研究中，采用CT测得内脏脂肪，校正了体重及其他混杂因素(年龄、锻炼、饮酒、吸烟、女性月经状态)后，得出内脏脂肪组织与骨密度呈负相关的结论。对于不同的脂肪分布对骨密度产生不同作用的原因，目前还无明确说法，还需进一步深入研究。

骨髓脂肪对骨密度的影响

在用糖皮质激素诱导小鼠发生骨质疏松的过程中，人们观察到在糖皮质激素作用下，小鼠骨量减少的同时，骨髓腔中脂肪细胞明显增多[32]。这种现象提示，局部骨髓腔中脂肪细胞增多，是否也与骨质疏松存在关联。人类在出生时骨髓腔中没有脂肪组织，随着年龄的增长，骨髓腔中脂肪组织越来越多[33]。Justesen等[34]报道称在对尸体髂骨骨活检中发现，人30岁时骨髓腔中脂肪组织比例约占40%，而到100岁时，此比例可上升至68%。众所周知，骨髓腔中脂肪组织明显增加常见于饥饿[35]、酗酒[36]、脊髓损伤[37]和长期卧床[38]，而于此同时，骨密度也随之下降。 用各种不同的方法进一步对人体进行研究，均证实骨密度减低常伴随着骨髓腔脂肪组织增多。Meunier[39]曾报道，与年龄匹配的对照组女性相比，骨质疏松女性髂嵴中脂肪细胞明显增多。还有一些骨组织活检研究[33,39,40]表明，骨髓腔脂肪组织与骨质疏松存在相关性。组织形态学检测同样提示，骨髓腔脂肪组织与骨形成率呈负相关[40]。

众所周知，骨质疏松是因为成骨细胞活性相对减弱，而破骨细胞活性相对增强，导致骨重建不平衡所致。那么，骨髓腔中的脂肪细胞对骨形成的负性作用是否与脂肪细胞对成骨细胞的负性影响有关呢？

在骨髓腔中，存在成骨细胞及脂肪细胞等多种细胞，其中成骨细胞和脂肪细胞具有同源性，均来源于骨髓中的间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)。Friedenstein在上世纪60年代第一个提出并描述“基质成纤维细胞”[41-43]。这些细胞可以在不同的情况下竞争性地向成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞分化。后续的一些研究逐渐发现这些细胞还可以分化为肌细胞、腱细胞、造血支持细胞等，因其来源为中胚层，Caplan将其定义为“间充质干细胞(MSCs)”[44]，且该名称被广泛接受。骨髓间充质干细胞在向成骨细胞、脂肪细胞分化之间存在反向变化关系，即间充质干细胞向脂肪细胞分化增强，即会减弱向成骨细胞分化；反之，间充质干细胞如果向成骨细胞分化增强，同样也会减弱向脂肪细胞的分化。早在1992年，就有人提出“脂肪细胞过剩”假说来解释骨质疏松的发病机制[45]，即通过一定的机制引起骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞减少而脂肪细胞的分化增加，而增加的脂肪细胞可能通过旁分泌分泌脂肪酸、脂肪因子、细胞因子进一步影响干细胞的发育和功能，最终导致骨丢失、骨质疏松。

那么，骨髓腔中的脂肪组织除了在成骨细胞分化源头上通过竞争作用，抑制成骨细胞数量外，是否还有其余途径影响成骨细胞呢？随着近年来对脂肪组织的不断研究，既往认为脂肪组织只是能量仓库的概念已被推翻，脂肪组织同样具有内分泌的功能已逐渐被人接受，骨髓腔中的脂肪细胞分泌的多肽(脂肪因子)、细胞因子可通过自分泌、旁分泌、内分泌的途径影响成骨细胞。

1. 瘦素

在脂肪细胞分泌的脂肪因子中，瘦素在机体代谢方面具有非常重要的作用。瘦素是一个具有146个氨基酸的蛋白质，早在1994年时，就已被洛克菲勒大学的研究人员发现并克隆。既往研究认为该物质主要由外周脂肪组织(主要由白色脂肪组织)分泌，其功能主要是抑制食欲和调节机体能量代谢。而目前的研究[46]显示，骨髓中的脂肪细胞亦能合成瘦素。现在我们知道很多细胞，包括未分化的骨髓间充质干细胞、造血细胞、脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞上均有瘦素受体表达。早在1999年，Thomas等[47]已经发现瘦素可以促进骨髓中间充质干细胞向成骨细胞分化，促进骨形成，同时抑制其向脂肪细胞分化。不过目前，瘦素对于骨形成的作用仍然具有争议。

体外实验和体内调查研究结果提示，瘦素对骨量具有保护性作用。一方面，Xu等[48,49]发现瘦素可以刺激骨髓间充质干细胞和牙齿干细胞增殖并向成骨细胞分化。对于成骨细胞和软骨细胞，瘦素可以促进其增殖[50]。此外，大鼠骨折后血清瘦素浓度明显增加提示瘦素与骨重建之间的关系为正相关[51,52]。另一方面，在胎儿生长和发育过程中，血清瘦素浓度和骨重吸收标志物I型胶原交联羧基端肽呈负相关[53]。这些结果均提示瘦素可能增加骨形成、降低骨重吸收，总体上增加骨量。然而，对于体内研究，其情况则要复杂的多。不同于其他脂肪因子只通过内分泌的方式作用于骨，瘦素对骨代谢的影响主要通过两种机制：内分泌系统和神经系统。相应的，目前主要通过两种方法研究其信号通路：皮下注射给药和侧脑室注射给药。在皮下给药的模型中，研究结果显示瘦素对骨形成产生刺激作用。怀孕早期小鼠皮下注射瘦素，可以通过激活软骨细胞和成骨细胞的分化和增殖明显增加婴儿鼠的骨化中心[54]。同样，瘦素也可以增加小鼠骨矿物质沉积率和骨矿物质含量[55]。以上均说明瘦素与骨形成之间为正相关关系。然而，在侧脑室注射给药的模型中，瘦素的作用仍不明确。大多数人认为瘦素通过神经系统对骨代谢产生负性作用。Ducy等[56]发现瘦素通过神经系统抑制骨形成。Elefteriou等[57]在研究中也发现瘦素可作用于交感神经系统，刺激其释放去甲肾上腺素，而去甲肾上腺素可以与其受体Adrb2(β2肾上腺素能受体)结合使成骨细胞产生核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)，然后激活破骨细胞，最终降低骨量。然而，瘦素作用于神经系统后，神经系统究竟如何作用于骨目前仍不能完全阐明。

2007～2012年发布的有关血清瘦素和骨密度关系的文章中，大多数认为在校正了年龄、性别或激素水平后二者并无明确相关性，少数对于瘦素究竟对骨代谢是正性抑或负性的作用意见不一，但均因研究例数有限难以让人信服。简单地从流行病学方面来看，瘦素与骨密度并无关联；同样，瘦素也不能作为骨折风险的独立预测指标。总的来说，瘦素作用机制相当复杂，目前无论从生物学还是流行病学角度来评价瘦素对骨代谢的作用仍存争议，我们还需要更多研究来明确。

2. 脂联素

又名GBP28或apM1，主要由成熟脂肪细胞分泌并参与多种代谢包括骨代谢。它可通过两种机制对骨重建产生重大作用：促进MSCs分化为前成骨细胞和促进成骨细胞增殖、成熟。研究显示，脂联素可以促进MSCs向成骨细胞形成的同时抑制脂肪细胞的形成。在这个过程中，环氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是个关键因子。Lee和其团队[58]发现，脂联素通过COX-2依赖的方式增加碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨钙素(osteocalcin，OC)、Ⅰ型胶原(collagen，Col-Ⅰ)的表达来促进MSCs向成骨细胞分化。与此同时，Yokota[59]发现，同样通过COX-2依赖的方式，脂联素可以抑制MSCs向脂肪细胞分化。在一定程度上，由于成骨细胞和脂肪细胞起源于同一种细胞，其分化过程中属于竞争关系，脂联素减少脂肪细胞的数目也就相当于增加了成骨细胞的数目。所以，脂联素在促进MSCs向成骨细胞分化的方面同时具有直接和间接作用。此外，脂联素还能促进成骨细胞增殖、成熟、矿化。除了对成骨细胞具有正性调节作用外，脂联素对破骨细胞也具有负性作用。Oshima等[60]发现，脂联素通过抑制巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和RANKL诱导小鼠巨噬细胞和人类CD14+单核细胞向破骨细胞分化，从而来抑制破骨细胞的骨重吸收活动。总的来说，脂联素可以通过促进骨形成、阻碍骨重吸收来增加骨量。

但是，尽管体外实验提示脂联素可以显著增加骨量，但是在临床流行病学调查中，脂联素与骨密度的相互关系研究却意见不一致。一些研究者的研究[61-64]结果显示，在绝经前和绝经后女性中血清脂联素浓度与骨密度并无关系。而且，他们发现在骨质疏松性骨折和非骨质疏松性骨折患者中血清脂联素浓度并无显著差异。然而，绝大多数研究显示脂联素与骨密度呈负相关。一项荟萃分析[65]发现，脂联素水平与骨密度呈负反关系，且独立于性别和更年期状态。而且，脂联素水平过度表达可以作为男性椎骨骨折的高风险预测因素。脂联素与骨代谢关系在生物学方面为正相关关系，而在临床调查中却呈现负相关关系，这个复杂的问题可能有以下原因：首先，血清脂联素浓度受多种因素影响，包括年龄、性别、种族、吸烟、糖尿病、激素水平等；其次，血清脂联素浓度不等同于骨髓中脂联素浓度，而骨髓中脂联素浓度目前与骨密度关系并不明确。就目前有关的体内调查研究显示，血清脂联素水平与骨密度呈负相关，我们仍需要进一步研究以明确人体内骨髓中脂联素浓度与骨密度的关系。

3. 抵抗素

由脂肪细胞产生，可以引起胰岛素抵抗。可通过PKC、PKA依赖途径刺激成骨细胞增殖，但对其成熟作用微弱。相对于对成骨细胞的作用，抵抗素对破骨细胞的作用较强，可以增加破骨细胞数量[66]。所以，总体来说抵抗素对于骨密度呈负性作用。

其余脂肪因子如内脂素(Visfatin)，目前临床上并没有发现与骨密度有相关关系，而目前没有趋化素(chemerin)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)、网膜素-1(Omentin-1)等与骨密度相关的文献发表。

综上所述，体重、肥胖与骨代谢的关系目前看来是错综复杂的。对骨质疏松而言，没有什么水平的BMI是安全的，临床上需要实际测定骨密度的每年变化率，依此制定个体化的预防和治疗方案。

[1] Bainbridge KE, Sowers M, Lin X, et al. Risk factors for low bone mineral density and the 6-year rate of bone loss amoung premenopausal and postmenopausal women[J]. Osteoporos Int, 2004, 15(6)： 439-446.

[2] Wilsgarrd T, Emans N, Ahmed LA, et al. Lifestyle impact on lifetime bone loss in women and men： the Tromso Study[J]. Am J Epidemiol, 2009, 169(7)： 877-886.

[3] Vandewalle S, Taes Y, Van Helvoirt M, et al. Bone size and bone strength are increased in obese male adolescents[J]. J Clin Endo Met, 2013, 98(7)： 3019-3028.

[4] Mosca LN, da Silva VN, Goldberg TB. Dosew excess weight interfere with bone mass accumulation during adolescence?[J]. Nutrients, 2013, 5(6)： 2047-2061.

[5] Zhao LJ, Jiang H, Papasian DJ, et al. Correlation of obesity and osteoporosis： effect of fat mass on the determination of osteoporosis[J]. J Bone Min Res, 2008, 23(1)： 17-29.

[6] Zuckerman-Levin N, Hochberg Z, Latzer Y. Bone health in eating disorders[J]. Obes Rev, 2014, 15(3)： 215-223.

[7] Howgate DJ, Graham SM, Leonidou A, et al. Bone metabolism in anorexia nervosa： molecular pathways and current treatment modalities[J]. Osteoporos Int, 2013, 24(2)： 407-421.

[8] Gibbs JC, Nattiv A, Barrack MT, et al. Low bone density risk is higher in exercising women with multiple triad risk factors[J]. Med Sci Sports Exerc, 2014, 46(1)： 167-176.

[9] El Hage R, Bachour F, Sebaaly A, et al. The influence of weight status on radial bone mineral density in Lebanese women[J]. Calcif Tissue Int, 2014, 94(4)： 465-467.

[10] 杨春云,邱清芳,丛振杰,等.胶东半岛成年人群骨密度与年龄、身高、体重、体重指数和体表面积关系的研究[J]. 中国骨质疏松杂志, 2011, 17(1)： 47-50, 59.

[11] Reid IR. Relationships among body mass, its components, and bone[J]. Bone, 2002, 31(5)： 547-555.

[12] Leslie WD, Lix LM, Yogendran MS, et al. Temporal trends in obesity, osteoporosis treatment, bone mineral density, and fracture rates： a population-based historical cohort study[J]. J bone Miner Res, 2014, 29(4)： 952-959.

[13] Hamilton KC, Fisher G, Roy JL, et al. The effects of weight loss on relative bone mineral density in premenopausal women[J]. Obesity, 2013, 21(3)： 441-448.

[14] Corina M, Vulpoi C, Branisteanu D. Relationship between bone mineral density, weight, and estrogen levels in pre and postmenopausal women[J]. Rev Med Chir Soc Med Nat Lasi, 2012, 116(4)： 946-950.

[15] Katzmarzyk PT, Barreira TV, Harrington DM, et al. Relationship between abdominal fat and bone mineral density in white and African American adults[J]. Bone, 2011, 50(2)： 1415-1418.

[16] Madeira E, Mafort TT, Madeira M, et al. Lean mass as a predictor of bone density and micorarchitecture in adult obese individuals with metabolic syndrome[J]. Bone, 2014, 59： 89-92.

[17] Lu H, Fu X, Ma X, et al. Relationships of percentage body fat and percentage trunk fat with bone mineral density among Chinese, black and white subjects[J]. Osteopor Int, 2011, 22(12)： 3029-3035.

[18] Douchi T, Kuwahata R, Matsuo T, et al. Relative contribution of lean and fat mass component to bone mineral density in males[J]. J Bone Miner Metab, 2003, 21(1)： 17-21.

[19] Douchi T, Matsuo T, Uto H, et al. Lean body mass and bone mineral density in physity in physically exercising postmenopausal women[J]. Maturitas, 2003, 45(3)： 185-190.

[20] Liu JM, Zhao HY, Ning G, et al. Relationship between body composition and bone mineral density in healthy young and premenopausal Chinese women[J]. Osteoporos Int, 2004, 15(3)： 238-242.

[21] Reid IR, Evans MC, Ames RW. Volumetric bone density of the lumbar spine is related to fat mass but not lean mass in normal postmenopausal women[J]. Osteoporos Int, 1994, 4(6)： 362-367.

[22] Reid IR, Ames RW, Evans MC, et al. Determinants of total body and regional bone mineral density in normal postmenopausal women-a key role for fat mass[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75(1)： 45-51.

[23] Gnudi S, Sitta E, Fiumi N. Relationship between body composition and bone mineral density in women with and without osteoporosis： relative contribution of lean and fat mass[J]. J Bone Miner Metab, 2007, 25(5)： 326-332.

[24] Ijuin M, Douchi T, Matsuo T, et al. Diffierence in the effects of body composition on bone mineral density between pre- and postmenopausal women[J]. Maturitas, 2002, 43(4)： 239-244.

[25] Zhu K, Briffa K, Smith A, et al. Gender differences in the relation- ships between lean body mass, fat mass and peak bone mass in young adults[J]. Osteoporos Int, 2014, 25(5)： 1563-1570.

[26] Wang Q, Hassager C, Ravn P, et al. Total and regional body-composition changes in early postmenopausal women： Age-related or menopauserelated?[J]. Am J Clin Nutr, 1994, 60(6)： 843-848.

[27] Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, et al. Sarcopenia： European consensus on definition and diagnosis： Report of the European Working Group on Saicopenia in Older People[J]. Age Ageing, 2010, 39(4)： 412-423.

[28] Reid IR, Plank LD, Evans MC. Fat mass is an important determinant of whole body bone density in premenopausal women but not in men[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75(3)： 779-782.

[29] Hsu YH, Venners SA, Terwedow HA, et al. Relation of bady composition, fat mass, and serum lipids to osteoporotic fractures and bone mineral density in Chinese men and women[J]. Am J Clin Nutr, 2006, 83(1)： 146-154.

[30] Gilsanz V, Chung SA, Kaplowitz N. Differential effect of gender on hepatic fat[J]. Pediatr Radiol, 2011, 41(9)： 1146-1153.

[31] Campos RM, Lazaretti-Castor M, Mello MT, et al. Influence of visceral and subcutaneous fat in bone mineral density of obese adolescents[J]. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2012, 56(1)： 12-18.

[32] Yao W, Cheng Z, Busse C, et al. Glucocorticoid excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis： a longitudinal study of gene expression in bone tissue from glucocorticoid-treated mice[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(6)： 1674-1686.

[33] [40]Justesen J, Stenderup K, Ebbesen EN, et al. Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging and in patients with osteoporosis[J]. Biogerontology, 2001, 2(3)： 165-171.

[34] Bredella MA, Fazeli PK, Miller KK, et al. Increased bone marrow fat in anorexia nervosa[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(6)： 2129-2136.

[35] Ecklund K, Vajapeyam S, Feldman HA, et al. Bone marrow changes in adolescent girls with anorexia nervosa[J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(2)： 298-304.

[36] Maurel DB, Boisseau N, Benhamou CL, et al. Alcohol and bone： review of dose effects and mechanisms[J]. Osteoporosis Int, 2012, 23(1)： 1-16.

[37] Minaire P, Edouard C, Arlot M, et al. Marrow changes in paraplegic patients[J]. Calcif Tissue Int, 1984, 36(3)： 338-340.

[38] Trudel G, Payne M, Madler B, et al. Bone marrow fat accumulation after 60 days of bed rest persisted 1 year after activities were resumed along with hematopoietic stimulation： the women international space simulation for exploration study[J]. J Appl Physiol, 2009, 107(2)： 540-548.

[39] Meunier P, Aaron J, Edouard C, et al. Osteoporosis and the replacement of cell populations of the marrow by adipose tissue： A quantitative study of 84 iliac bone biopsies[J]. Clin Orthop Relat Res, 1971, 80： 147-154.

[40] Verma S, Rajaratnam JH, Denton J, et al. Adipocytic proportion of bone marrow is inversely related to bone formatiom in osteoporosis[J]. J Clin Pathol, 2002, 55(9)： 693-698.

[41] Friedenstein AJ, Piatetzky-Shapiro II, Petrakova KV. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells[J]. J Embryol Exp Morphol, 1966, 16(3)： 381-390.

[42] Friedenstein AJ. Precursor cells of mechanocytes[J]. Int Rev Cytol, 1976, 47： 327-359.

[43] Friedenstein AJ, Chailakhjan RK, Lalykina KS. The development of fibroblast colonies inmonolayer cultures of guinea-pig bonemarrowand spleen cells[J]. Cell Tissue Kinet, 1970, 3(4)： 393-403.

[44] Caplan AI. Mesenchymal stem cells[J]. J Orthop Res, 1991, 9(5)： 641-650.

[45] Beresford JN, Bennett JH, Devlin C, et al.Evidence for an inverse relationship between the differentiation of adipocytic and osteogenic cells in rat marrow stromal cell cultures[J]. J Cell Sci, 1992, 102(2)： 341-351.

[46] Laharrague P, Larrouy D, Funtanilles AM, et al. High expression of leptin by human bone marrow adipocytes in primary culture[J]. FASEB J, 1998, 12(9)： 747 -752.

[47] Thomas T, Gori F, Khosla S, et al. Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes[J]. Endocrinology, 1999, 140(4)： 1630-1638.

[48] Xu J, Wu T, Zhong Z, et al. Effect and mechanism of leptin on osteoblastic differentiation of hBMSCs[J]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi, 2009, 23(2)： 140-144.

[49] Um S, Choi JR, Lee JH, et al. Effect of leptin on differentiation of human dental stem cells[J]. Oral Dis, 2011, 17(7)： 662-669.

[50] Cornish J, Callon KE, Bava U, et al. Leptin directly regulates bone cell function in vitro and reduces bone fragility in vivo[J]. J Endocrinology, 2002, 175(2)： 405-415.

[51] Wang L, Yuan JS, Zhang HX, et al. Effect of leptin on bone metabolism in rat model of traumatic brain injury and femoral fracture[J]. Chin J Traumatol, 2011, 14(1)： 7-13.

[52] Wang L, Tang X, Zhang H, et al. Elevated leptin expression in rat model of traumatic spinal cord injury and femoral fracture[J]. J Spinal Cord Med, 2011, 34(5)： 501-509.

[53] Ogueh O, Sooranna S, Nicolaides KH, et al. The relationship between leptin concentration and bone metabolism in the human fetus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(5)： 1997-1999.

[54] Bertoni L, Ferretti M, Cavani F, et al. Leptin increases growth of primary ossification centers in fetal mice[J]. J Anat, 2009, 215(5)： 577-583.

[55] Hamrick MW, Della-Fera MA, Choi YH, et al. Leptin treatment induces loss of bone marrow adipocytes and increases bone formation in leptindeficient ob/ob mice[J]. J Bone Miner Res, 2005, 20(6)： 994-1001.

[56] Ducy P, Amling M, Takeda S, et al. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay： a central control of bone mass[J]. Cell, 2000, 100(2)： 197-207.

[57] Elefteriou F, Ahn JD, Takeda S, et al. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART[J]. Nature, 2005, 434(7032)： 514-520.

[58] Lee HW, Kim SY, Kim AY, et al. Adiponectin stimulates osteoblast differentiation through induction of COX2 in mesenchymal progenitor cells[J]. Stem Cells, 2009, 27(9)： 2254-2262.

[59] Yokota T, Meka CS, Medina KL, et al. Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectin and prostaglandins[J]. J Clin Invest, 2002, 109(10)： 1303-1310.

[60] Oshima K, Nampei A, Matsuda M, et al. Adiponectin increases bone mass by suppressing osteoclast and activating osteoblast[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 331(2)： 520-526.

[61] Lenchik L, Register TC, Hsu FC, et al. Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat[J]. Bone, 2003, 33(4)： 646-651.

[62] Juimae J, Rembel K, Jurimäe T, et al. Adiponectin is associated with bone mineral density in perimenopausal women[J]. Horm Metab Res, 2005, 37(5)： 297-302.

[63] Ozkurt B, Ozkurt ZN, Altay M, et al. The relationship between serum adiponectin level and anthropometry, bone mass, osteoporotic fracture risk in postmenopausal women[J]. Eklem Hastalik Cerrahisi, 2009, 20(2)： 78-84.

[64] Sodi R, Hazell M J, Durham B H, et al. The circulating concentration and ratio of total and high molecular weight adiponectin in postmenopausal women with and without osteoporosis and its association with body mass index and biochemical markers of bone metabolism[J]. Clinical Biochemistry, 2009, 42(13)： 1375-1380.

[65] Biver E, Salliot C, Combescure C, et al. Influence of adipokines and ghrelin on bone mineral density and fracture risk： a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(9)： 2703-2713.

[66] Thommesen L, Stunes AK, Monjo M, et al. Expression and regulation of resistin in osteoblasts and osteoclasts indicate a role in bone metabolism[J]. J Cell Biochem, 2006, 99(3)： 824-834.