多中心完全随机、标准治疗平行对照评价京万红软膏治疗糖尿病足慢性创面的临床研究

姜玉峰 许樟荣 陆树良 韩春茂 冉兴无 曹烨民 温 冰谢 挺 成志锋 杨 川 贾黎静 鞠 上 王雪梅 高 虹 付小兵

(1. 解放军总医院生命科学院， 北京 100853; 2.解放军第三○六医院全军糖尿病诊治中心， 北京 100101；3.上海交通大学附属瑞金医院上海市烧伤研究所， 上海 200025； 4. 浙江大学医学院附属第二医院伤口治疗中心， 浙江 杭州 310009； 5.四川大学华西医院糖尿病足中心， 四川 成都 610041； 6.上海市中西医结合医院脉管病科，上海 200082； 7.北京大学第一医院整形烧伤科， 北京 100034； 8.上海市第九医院创面修复科， 上海 200011； 9.哈尔滨医科大学第四附属医院内分泌科，黑龙江 哈尔滨 150001； 10. 中山大学附属孙逸仙纪念医院内分泌科，广东 广州 510120； 11.河北医科大学附属第三医院糖尿病足病科， 河北 石家庄 050051； 12.北京中医药大学东直门医院脉管病科， 北京 100701； 13. 内蒙古医学院公共卫生学院， 内蒙古 呼和浩特 010110；14.天津生物工程职业技术学院， 天津 300462)

·论 著·

多中心完全随机、标准治疗平行对照评价京万红软膏治疗糖尿病足慢性创面的临床研究

姜玉峰1,2许樟荣2陆树良3韩春茂4冉兴无5曹烨民6温 冰7
谢 挺8成志锋9杨 川10贾黎静11鞠 上12王雪梅13高 虹14付小兵1

(1. 解放军总医院生命科学院， 北京 100853; 2.解放军第三○六医院全军糖尿病诊治中心， 北京 100101；3.上海交通大学附属瑞金医院上海市烧伤研究所， 上海 200025； 4. 浙江大学医学院附属第二医院伤口治疗中心， 浙江 杭州 310009； 5.四川大学华西医院糖尿病足中心， 四川 成都 610041； 6.上海市中西医结合医院脉管病科，上海 200082； 7.北京大学第一医院整形烧伤科， 北京 100034； 8.上海市第九医院创面修复科， 上海 200011； 9.哈尔滨医科大学第四附属医院内分泌科，黑龙江 哈尔滨 150001； 10. 中山大学附属孙逸仙纪念医院内分泌科，广东 广州 510120； 11.河北医科大学附属第三医院糖尿病足病科， 河北 石家庄 050051； 12.北京中医药大学东直门医院脉管病科， 北京 100701； 13. 内蒙古医学院公共卫生学院， 内蒙古 呼和浩特 010110；14.天津生物工程职业技术学院， 天津 300462)

目的：通过多中心完全随机、标准治疗平行对照方法评价京万红软膏治疗糖尿病足慢性创面的疗效。方法：本研究共有11家医院参加，采用多中心完全随机、标准治疗平行对照、前瞻性临床研究设计。131例糖尿病足溃疡患者随机分为京万红软膏组67例和对照组64例，两组创面面积分别为(16.7±6.1)cm2和(15.9±8.3)cm2，创面形成时间(45.7±68.3) d和(52.5±79.6) d 。两组分别用京万红软膏或复方磺胺嘧啶锌凝胶涂于创面，观察疗程均为20周。结果：两组患者年龄、糖尿病病程、血常规、肝功能、肾功能等数据差异无统计学意义。京万红组于2、5、10、15周创面愈合速率明显优于复方磺胺嘧啶锌凝胶组，以第5周、10周最为明显(P<0.01)。京万红组创面达到完全上皮化平均时间为(46.5±15.6)d，复方磺胺嘧啶锌凝胶组为(67.9±17.9)d，差异显著(P<0.05)。结论：京万红软膏与复方磺胺嘧啶锌凝胶均有促进糖尿病足创面愈合的作用，京万红软膏作用更优。

京万红软膏 复方磺胺嘧啶锌凝胶 糖尿病足 慢性创面

20世纪60年代，为救治枪弹炮火伤，综合“黄连解毒膏”、“生肌玉红膏”等民间验方化裁、研制而成京万红软膏，并广泛用于褥疮、糖尿病足溃疡等的治疗，效果尚满意[1-2],但一直以来的研究多为个案报道或经验总结，缺乏符合循证医学(RCT)原则的临床研究。本研究通过比较京万红软膏和复方磺胺嘧啶锌凝胶治疗糖尿病足慢性创面的疗效，对京万红软膏治疗糖尿病足的效果进行确证，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本临床研究于2012 年2月-2014年2月在解放军第三○六医院、上海交通大学附属瑞金医院、浙江大学医学院附属第二医院、四川大学华西医院、上海市中西医结合医院、北京大学第一医院、上海市第九医院、哈尔滨医科大学第四附属医院、中山大学附属孙逸仙纪念医院、河北医科大学附属第三医院、北京中医药大学东直门医院进行，采用多中心完全随机、标准治疗平行对照、前瞻性临床研究设计。①纳入标准：年龄18～80周岁；2型糖尿病患者；踝以下深达皮下溃疡；静脉空腹血糖≤10 mmol/L；目标溃疡入组前至少存在4周及以上；清创后溃疡皮肤缺损面积在1～20 cm2；志愿参加研究并签署知情同意书。②排除标准：电、化学、放射性等其他原因引起的皮肤溃疡及溃疡处有恶性病变；目标溃疡清创后<1 cm2或>20 cm2；溃疡侧肢体踝/肱动脉血压比值(ABI)<0.6或>1.3；溃疡底有死骨及感染骨未经手术清除；静脉曲张性溃疡；血红蛋白<90 g/L；血清白蛋白<25 g/L；血压≥180/110 mmHg；妊娠或哺乳期；近3个月内接触过射线或使用过激素、化疗、生长因子类敷料及免疫抑制剂；已知相关药物过敏史；严重心功能、肝功能和肾功能异常(心功能NYHA分级≥3级，丙氨酸转氨酶>正常对照值的2.5倍，血肌酐>正常对照值的1.5倍)；癌症患者；精神障碍或阿尔茨海默病患者；近3个月内参与过临床药物试验；标准试验期间未能按规定用药或中途退出者。

1.2 治疗药物 ①京万红软膏(A)：天津达仁堂京万红药业有限公司生产。规格：药用软膏制剂，每支20 g，执行标准WS3-B-3063-98-2008；批准文号：国药准字Z12020440批号，211874。②复方磺胺嘧啶锌凝胶剂：成都第一药物研究所有限公司生产，每支含磺胺嘧啶银0.3 g和磺胺嘧啶锌0.6 g。规格：软膏制剂，每支30 g，执行标准WS-428(X341)-98(1)；批准文号：国药准字H19991358批号，111203。

1.3 研究方法 将各中心初筛符合纳入标准的131例糖尿病足溃疡患者，完全随机分入京万红组和对照组。京万红组外敷京万红软膏，对照组外敷复方磺胺嘧啶锌凝胶，敷药量要求覆盖全部创面，厚达3 mm，外层用医用无菌纱布包扎，各组每2日换药1次，给药前生理盐水清洁创面。

2 结 果

2.1 两组基线数据比较 两组患者年龄、性别、病程、肝功能、肾功能等一般资料比较差异均无统计学意义(表1)。

指标京万红组(n=67)对照组(n=64)P值年龄(岁)61.6±16.563.3±12.30.727糖尿病病程(年)11.6±6.5012.1±7.200.431创面形成病程(d)45.7±68.352.5±79.60.154创面初始面积(cm2)16.7±6.1015.9±8.300.649ABI00.8±4.300.8±6.300.325糖化血红蛋白(%)08.6±2.708.2±2.200.576静脉空腹血糖(mmol/L)08.5±5.208.3±3.800.537白细胞计数(×109/L)07.5±3.106.9±6.500.656红细胞计数(×1012/L)04.2±6.204.3±5.700.827血小板计数(×109/L)167.4±35.80216.2±61.3000.073血红蛋白(g/L)116.2±21.20113.9±18.4000.764尿素氮(mmol/L)005.5±4.3006.1±8.400.258肌酐(μmol/L)068.5±27.6070.2±47.800.676谷丙转氨酶(U/L)036.2±8.90039.7±11.300.419谷草转氨酶(U/L)042.1±7.20041.5±13.600.754血清白蛋白(g/L)032.1±5.40033.4±8.3000.588

2.2 创面愈合速率 在2、5、10、15周时点，京万红组愈合速率优于对照组，尤其是第5周和第10周时差异最明显 (P<0.01，表2)。

组别例数(例)治疗2周治疗5周治疗10周治疗15周治疗20周对照组6412.64±0.1651.43±1.1471.53±0.8595.29±0.2997.33±0.37京万红组67017.30±0.21*0063.52±0.13**0087.32±1.93**100.00±0*00100.00±00000

注：与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01

2.3 完全愈合时间 京万红组创面达到完全上皮化平均时间为(46.5±15.6) d，对照组为(67.9±17.9) d，差异显著(P<0.000 1)。

3 讨 论

血管病变、神经病变和损伤是已确认的糖尿病足溃疡形成原因，糖尿病患者中约15%～25%会出现足部溃疡，足部溃疡是糖尿病患者死亡的一个重要原因[3]。国际糖尿病足病工作组将糖尿病足定义为糖尿病患者踝以下累及全层皮肤且与这种创面的病程无关的创面[4]。我国体表慢性难愈合创面中糖尿病溃疡由10年前的4.9%[5]上升到现在的32.6%[6]。在中国大城市住院糖尿病患者中，约有2%～4%的患者因糖尿病足而住院，4%～10%的住院糖尿病患者合并糖尿病足溃疡[7]，目前我国糖尿病患者近1亿[8]，及时、有效地治疗糖尿病足溃疡受到越来越广泛的关注。

复方磺胺嘧啶银锌制剂被广泛应用于创面治疗已久，其抗感染及促进创面愈合的作用已被广泛公认[9-10]，但过敏、重金属反应等制约了其在临床中的应用。

京万红软膏所选药材多为苦寒咸酸之品，组方和用法符合传统“煨脓生肌”外治法的指导思想。“煨脓生肌”最早见于明代外科医家申斗垣所著的《外科启玄·疮疡·宜贴膏药论》中，用现代科学解释有两方面含义: 一是提脓、祛腐、拔毒，增加局部脓液的渗出，加快创面坏死组织的脱落与分解；二是煨出的脓液，可化生为气血津液，有助于肌肤的生长，通过加强局部的炎症反应，包括单核细胞、巨噬细胞、粒细胞等炎性细胞的活化及趋化作用，加强对细菌、坏死组织等异源性物质的清除，局部的炎症反应产物还可能进一步加强炎症反应，进一步强化及调节炎症反应，起到加速创面愈合的作用，这一作用在动物实验中体现为京万红软膏增强了血小板衍生生长因子(PDGF)mRNA的表达[11]，而PDGF促进创面愈合的作用已被证实[12-13]。实验研究显示，京万红软膏在促进糖尿病足创面愈合过程中，在提高愈合速度及愈合质量方面均有良好的效果[11,14]。

自20世纪60年代始，湿性环境可以促进创面愈合理论被广为接受[15]。西医的“湿性愈合理论”与中医的“煨脓生肌”理论在促进创面愈合机制方面高度一致[16]。“煨脓生肌”包含了主动改善创面周围微环境以更有效促进愈合的理念。本研究中，京万红软膏治疗组愈合速率、创面完全愈合时间均优于对照组，其所具有的消肿活血、祛腐解毒等功效可能为其疗效优势所在。本研究中，在纳入标准中虽然限定了ABI>0.6,但糖尿病周围血管病变发病率较高[17]，一些缺血性溃疡患者也被纳入到研究中。京万红软膏中含有大量活血化瘀、软坚散结的药物(乳香、没药、血竭、大黄、紫草等)，可能是疗效优势所在,还有待深入研究。另外，创面愈合过程中，很多病理生理机制尚不完全清楚，由于创伤愈合过程复杂，京万红软膏本身为复方制剂，其促进糖尿病溃疡具体机制还需要进行更深入的研究方能有更明确的阐述。

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A multicenter randomized study on the clinical effect of Jingwanhong ointment (京万红软膏) on chronic wounds of feet of diabetic patients as compared with routine treatment

Jiang Yufeng*, Xu Zhangrong, Lu Shuliang, Han Chunmao, Ran Xingwu, Cao Yemin, Wen Bing, Xie Ting, Cheng Zhifeng, Yang Chuan, Jia Lijing, Ju Shang, Wang Xuemei, Gao Hong, Fu Xiaobing.*

PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Xu Zhangrong(E-mail:xzr1021@vip.sina.com)

Objective:To evaluate the effect of Jingwanhong ointment(京万红软膏) on healing of chronic wounds of leg of diabetic patients, to compared with routine treatment by multicenter completely randomized, parallel comparison.Methods:A total of 11 hospitals participated in this study, and multicenter,randomized, parallel comparison was used to compared with routine treatment. One hundred and thirty-one patients with diabetic foot ulcers were randomly divided into Jingwanhong ointment group (67 patients) and compound sulfadiazine zinc cream group (64 cases), and mean wound area was (16.7±6.1) cm2and (15.9±8.3) cm2, respectively. Duration of ulceration was (45.7±68.3) days and (52.5±79.6) days, respectively. Patients of the two groups received Jingwanhong ointment or compound sulfadiazine zinc cream respectively for a duration of 20 weeks.Results:There was no statistically significant difference in patients’ age, duration of suffering from diabetes, routine blood tests, liver function, renal function, etc. In 2, 5, 10, 15 weeks, wound healing rates of Jingwanhong group were higher than that of compound sulfadiazine zinc cream group, especially at 5 and 10 weeks (P<0.01). The average duration of epithelization of wounds was (46.5±15.6) days in the Jingwanhong group and (67.9±17.9)days in the compound sulfadiazine zinc cream group，respectively, with statistically significant difference (P<0.05).Conclusions:Both Jingwanhong ointment and compound sulfadiazine zinc cream could promote healing of diabetic foot wound, and the effect of Jingwanhong ointment is superior.

Jingwanhong ointment Compound sulfadiazine zinc cream Diabetic foot Chronic wounds

10.3969/j.issn.1672-8521.2015.01.010

天津市科技计划项目(12TXGCCX01600)

许樟荣，主任医师，教授(E-mail：xzr1021@vip.sina.com)

2015-03-01)