计算机软件在《兽医药物代谢动力学》课程教学中的应用1*

杨 帆，王国永，孔 涛，赵振升

(河南科技大学 动物科技学院，河南 洛阳 471003)



教学园地

计算机软件在《兽医药物代谢动力学》课程教学中的应用1*

杨 帆，王国永，孔 涛，赵振升

(河南科技大学 动物科技学院，河南 洛阳 471003)

兽医药物代谢动力学是一门应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述兽药在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中动态变化规律的科学。该课程是农业院校动物药学专业广泛开设的一门主干课程，但该课程与高等数学联系紧密，涉及到众多公式，公式推导过程还很繁琐，另外农业院校学生基础相对薄弱，先修课程开设不合理等，均造成该课程教学效果不太理想。在该课程的教学过程中，合理地使用计算机软件，可以极大地调动学生学习的主动性，加深学生对专业知识的理解和掌握，培养学生应用专业知识进行学习和解决实际问题的能力，提高教学效果。论文结合作者多年的教学及研究经验，对兽医药物代谢动力学课程教学中计算机软件的合理应用加以介绍。

兽医药物代谢动力学；计算机软件；教学

兽医药物代谢动力学(Veterinary Pharmacokinetics)，简称兽医药动学，是兽医临床中合理用药及兽药研发中新剂型的优化和设计的理论基础，是农业院校动物药学专业广泛开设的一门主干课程，但该课程信息量大，内含众多数学公式，涉及到不同给药途径下药物原型及代谢物的一室、二室和三室模型，给药方式又包括单次及多次给药，样品基质又包括血浆及尿液等，每种模型中药动学参数多达十几种，因此学生对这些知识点的理解和掌握往往存在较大困难，有时教学效果并不理想。我们在教学过程中，合理地引入常用的药动学计算软件，大大加深了学生对众多数学公式及药动学参数的理解，调动了学生学习的主动性。本文结合作者多年的教学和研究经验，对教学过程中常使用的几款药动学软件加以详细介绍。

1 常见计算机软件介绍

1.1 Microsoft Excel

Microsoft Excel是兽医药物代谢动力学教学过程中最常使用的一款软件，利用该软件能够轻松地绘制药物浓度-时间曲线，同时还可以利用线性回归分析计算消除速率常数(β)和消除半衰期(t1/2β)，及利用残数法计算A和B等混杂参数。除了利用常规方法计算以外，还可以利用Microsoft Excel软件的规划求解功能[1]及VB编程[2]计算药物的药动学参数。

授课过程中，在学生掌握了各个不同模型的理论知识之后，让学生以小组的形式依据教材内容及文献知识[3]，利用Microsoft Excel软件编制适合各个房室模型的药动学参数计算模块，并将计算结果与商业软件的计算结果加以比较，对自编模块的计算精度加以优化。在这个过程中，学生不但加深了对理论知识的理解，而且提高了参与学习的积极性，收到了较好的教学效果。

1.2 ADAPT

ADAPT是由美国南加州大学的Argenio等编制的一款免费软件(下载地址：http://bmsr.usc.edu/software/adapt/)。自从1985年开始，Argenio等人一直在对该软件进行维护，目前该软件已升级到5.0版本。该软件要借助Fortran语言进行编译，利用该软件可以同时处理个体数据和群体数据，针对个体数据可以进行模型仿真(SIM)、参数计算(ID)及采样时间点优化(SAMPLE)，针对群体数据则可以进行最大似然法估计(MLEM)和二期迭代(ITS)等。目前5.0版本还支持对稀疏时间点浓度数据的处理。

ADAPT软件的一个突出优点是它是一款开源软件，能够利用该软件编译新的模型。在教学过程中，我们利用教材中的现有数据编制了单次静脉注射给药途径下的三室开放模型，并计算出了相应的药动学参数，结果与教材中给出的理论值极其接近。同时，我们还利用ADAPT软件优化了兽医药物代谢动力学试验的采样时间点，并比较了不同采样时间安排对药动学参数计算结果的影响，结果表明静脉内给药时消除相应有足够多的采样点，而血管外给药时，达峰时间附近也应至少应有3个采样点，这样计算出来的药动学参数才更准确。

1.3 MCPKP及3P87/3P97

MCPKP是1985年由中国农业科学院中兽医研究所的夏文江等[4]在AUTOAN程序基础上经过修改和扩充而成的药动学应用程序。它采用Fortran 2.0语言编写而成，保留了AUTOAN的主要功能，简化了输入方式、扩充了模型库。该软件在我国早期兽医药动学研究中得到了较广泛应用，但因其与Microsoft软件(Word及Excel等)无接口，界面友好性差，只能在DOS环境下进行数据输入及运算，因此后期应用有所减少。

3P87/3P97(practical pharmacokinetic program)实用药动学计算程序则是由中国药理学会数学专业委员会受国家卫生部药品审评办公室的委托，组织了我国5个单位的6名专家集体于1987年编制而成的[5]。该软件可计算不同给药途径下药物的线性或非线性药动学参数，该软件中共包含了12种模型，其中9种属于一级消除速率的线性房室模型，另3种则属于Michaelis-Menten消除的一房室非线性模型，但该软件同MCPKP一样，也只能在DOS环境下运行，不能在Windows环境下运行，使用界面不友好。

在教学过程中，我们比较了3P97和MCPKP两款软件对同一组浓度-时间数据计算结果间的差异，通过比较让学生更清楚地认识到不同算法及权重得到的计算结果间的差异。

1.4 PKSolver

PKSolver是由中国药科大学的张勇等[6]编制的一款基于Microsoft Excel内嵌的免费软件。该软件(1.0版)于2010年最早编制完成，目前该软件已升级为2.0版本。该软件也是依据Microsoft Excel的规划求解功能编制而成的，但该软件安装完之后，直接作为加载项形式内嵌在Microsoft Excel之内，可以直接计算各种给药方案下的药动学参数。该软件共包含8种药动学模型：(1)非脉管给药途径下的非房室模型；(2)静注给药途径下的非房室模型；(3)静滴给药途径下的非房室模型；(4)非脉管给药途径下的房室模型；(5)静注给药途径下的房室模型；(6)静滴给药途径下的房室模型；(7)多部位吸收双峰药动学模型；(8)肝肠循环双峰药动学模型。其中，对于血药浓度-时间曲线双峰现象的模拟是现有的商业软件中预测效果较好的一款。该软件内还包含了8种药效学模型：(1)简单Emax模型；(2)简单Emax带E0模型；(3)S型Emax模型；(4)S型Emax带E0模型；(5)抑制Emax模型；(6)抑制Emax带E0模型；(7)S型抑制Emax模型；(8)S型抑制Emax带E0模型。

PKSolver软件操作简便，界面友好，药动学参数计算结果准确度高，可以将拟合的浓度-时间曲线及药动学参数直接以图表的形式输出。在教学过程中，我们借助该软件比较了不同权重、不同房室模型下，输出的拟合曲线与实际观测浓度间的差异，使学生更深刻地理解了权重及房室选择对计算结果准确度的影响。

1.5 其他软件

在教学过程中，我们重点给学生讲解演示了以上几款软件，除此之外，我们还向学生介绍了另外几款优秀的药动学软件：WinNonlin、Kinetica和DAS。

WinNonlin软件是美国Pharsight公司的产品，是国际上应用最广泛的药动学软件之一，可用于几乎所有的药动学、药效学及非房室模型分析，已成为一种新的工业标准，其界面友好，功能强大，应用灵活，与其他软件、硬件均有很好的兼容性。但该软件价格昂贵，每年均须缴纳巨额软件使用费。目前国内农业院校中购买此软件的单位不多。

Kinetica是美国Thermo Fisher Scientific公司的产品，它是一款集药动学、药效学和非房室数据分析的应用程序，它包含预先建立的即用型药动学模型库。同WinNonlin一样，Kinetica也具有界面灵活、操作简便等优点，但价格远低于WinNonlin。Kinetica还为潜在用户提供了免费试用版本(http://kineticadownload.com/Kinetica5.1/Download Register.asp)，在用户填写完基本信息以后，可以下载免费试用版。我们在教学中，利用试用版软件计算了几种常见药物的药动学参数，并与其他软件的计算结果进行了比较。

DAS则是一款完全由国内自主研发的大型综合软件，它由早期编制了3P87/3P97的孙瑞元教授等[7]共同编译而成，该软件最大限度地覆盖了基础药理学、临床药理学、医学统计学所涉及的各种计算。如药动学、药效学、药物相互作用动力学、时间药理学、动物剂量换算、急性毒性和长期毒性试验、生物利用度分析等专业内容。能够顺利地进行药动学和药效学参数计算。该软件按模块销售，用户可以根据自己需要选择必要的模块。

2 小 结

理论教学过程中，穿插介绍并展示了以上几款药动学分析软件，对于几款免费软件则让学生自行下载安装，要求学生至少掌握一款软件的使用方法，能够判断具体的药物浓度-时间数据所符合的房室模型类型，并能够熟练利用软件计算各种不同给药途径下药物的药动学参数。在试验设计环节则让学生们充分利用这几款软件，自己优化采样时间点，并使用不同软件分析同一组血药浓度-时间数据，比较不同软件计算结果间的差异，分析各款软件的优缺点，使同学们对理论知识及软件使用等都有了更深入的理解。同时，在班级中优选了一些计算机基础好的学生组成兴趣小组，以MATLAB或ACSL程序语言编制新的药动学计算程序，目前已取得较大进展，已经能够顺利地计算出单次静脉注射[8]及血管外给药[9]后的药动学参数，计算结果与ADAPT及3P97等软件计算结果的准确度相当。在兽医药物代谢动力学课程教学中合理使用这些计算机软件，不但使学生轻松地掌握了较难理解的药动学知识，还极大地提高了他们对数学建模及数据编程的兴趣，收到了事半功倍的效果。

[1] 袁 进，石 磊，赵树进. 基于Excel函数求解血管外给药二室模型的药动学及隔室模型参数[J]. 中国药房, 2008, 19(2):106-108.

[2] 陈幼亭. 运用Excel VBA编程实现药动学参数的自动计算及其实例 [J]. 抗感染药学, 2014, 11(1):84-88.

[3] 蒋智钢. 利用《药物代谢动力学》程序计算药动学参数[J]. 四川畜牧兽医, 2004, 10(6):59-60.

[4] 夏文江，成章瑞. MCPKP～一种微机用药物动力学专用程序[J]. 中国兽医科技, 1986, 12(4):59-62.

[5] 中国药学杂志. 3P87实用药代动力学计算程序通过评审[J]. 中国药学杂志, 1990, 23(1):13.

[6] Zhang Y, Huo M, Zhou J, et al. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel[J]. Comput Methods Programs Biomed, 2010, 99(3):306-314.

[7] 陈志扬，郑青山，孙瑞元. 大型药理学计算软件DAS的功能介绍[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2002, 7(6):562-564.

[8] 杨 帆. 应用MATLAB求算静脉注射给药的药动学参数[J]. 抗感染药学, 2009, 6(3):157-161.

[9] 杨 帆，曾振灵. 基于MATLAB程序求解血管外给药的药动学参数[J]. 动物医学进展, 2009, 30(10):49-53.

Application of Computer Softwares in Teaching ofVeterinaryPharmacokinetics

YANG Fan, WANG Guo-yong, KONG Tao, ZHAO Zhen-sheng

(CollegeofAnimalScienceandTechnology,HenanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471003,Henan)

VeterinaryPharmacokinetics， a compulsory course for students majored in animal pharmacy，studies kinetics of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of veterinary drugs in animals based on the system dynamics principle and mathematical method. However，due to its close link with higher mathematics, and involvements with many formulas including cumbersome derivation process and the students education background at agricultural college, the teaching effectiveness ofVeterinaryPharmacokineticswas not good as is expected. Application of computer softwares in the teaching can enhance students enthusiasm, solidify their professional knowledge, and cultivate their abilities to analyze and solve problems. The paper concluded years of the workable practice and examples, and discussed the application of computer softwares in the course teaching ofVeterinaryPharmacokinetics.

VeterinaryPharmacokinetics; computer softwares; teaching

2014-12-31

杨 帆(1982-)，男，河北卢龙人，博士，讲师，主要从事兽医药物代谢动力学研究。E-mail: yfscau@126.com

S811.6

A

1005-5228(2015)08-0090-03