Kiss1基因调控哺乳动物繁殖性能的研究进展*

金慧慧，刘秋月，狄 冉，胡文萍，王翔宇，储明星

(中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所 农业部畜禽遗传资源与种质创新重点实验室，北京100193)



学科动态

Kiss1基因调控哺乳动物繁殖性能的研究进展*

金慧慧，刘秋月，狄 冉，胡文萍，王翔宇，储明星*

(中国农业科学院 北京畜牧兽医研究所 农业部畜禽遗传资源与种质创新重点实验室，北京100193)

Kiss1基因是近年来繁殖生理学领域的研究热点。Kiss1基因编码的多肽类激素叫Kisspeptin。Kiss1基因主要表达于下丘脑弓状核和下丘脑前腹部室旁核区域。Kisspeptin可通过其受体GPR54的介导来发挥作用。Kiss1基因是促性腺激素释放激素的关键上游调节子，在性腺轴系统中起到中枢节点作用。Kiss1在动物初情期启动、季节性发情、生殖调控中起着关键作用。论文就Kiss1基因在哺乳动物繁殖方面的研究进展进行简单综述。

Kiss1基因；GPR54；弓状核；初情期；季节性发情

Kiss1基因是Lee等[1]在1996年应用消减杂交和差异显示技术对人黑色素瘤细胞株不同转移能力进行研究时首先发现的，它能编码产生转移抑制素(Kisspeptin/metastin)，具有抑制肿瘤、滋养细胞浸润、调控能量平衡和生物节律的作用。G-蛋白偶联受体54(G protein-coupled receptor 54，GPR54)能与Kisspeptin特异性结合，组成Kiss1/GPR54系统发挥不同的生物学作用[2-6]。GPR54基因/Kiss1基因缺失或失活突变的患者患有特发性低促性腺激素性腺功能减退症(Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism，IHH)并伴有无性成熟以及不育等病症，揭示了Kiss1和GPR54基因在调节和控制下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)轴和生殖系统中的作用[7-8]。随后在人、牛、羊、鼠等哺乳动物研究中发现Kiss1/GPR54系统不仅在初情期的启动中起着关键作用，而且在其他生殖调控中也发挥着作用。因此，本文就Kiss1基因和Kisspeptin在哺乳动物繁殖性能中的作用进行简要综述。

1 Kiss1基因和Kisspeptin

1.1Kiss1基因和Kisspeptin的结构

Kiss1基因定位于人染色体1q32-41上，mRNA全长771 bp，其开放阅读框(Open Reading Frame，ORF)为438 bp，编码145个氨基酸的神经肽前体[9-10]。猪Kiss1基因ORF长417 bp，编码138个氨基酸。Cao等[11]克隆了山羊Kiss1基因，获得一个长4118 bp的DNA片段，ORF为408 bp，编码135个氨基酸。Van Aerle等[12]克隆出斑马鱼Kiss1基因，这是首次鉴定出非哺乳动物中的Kiss1基因。斑马鱼Kiss1基因定位于11号染色体，有2个外显子和1个内含子，ORF长342 bp，编码116个氨基酸[13]。通过序列比对发现，斑马鱼Kisspeptin蛋白质编码序列与哺乳动物的同源性较低，仅为37%～47%[14]。

Kiss1基因编码的产物多肽以不同长度形式存在，通过同一个包含145个氨基酸的蛋白质前体经过水解得到，经剪切可生成54、14、13和10个氨基酸的短肽，统称为Kisspeptins，它们具有相似的生物活性和功能[15]。其中主要的Kisspeptin是一个含有54个氨基酸的多肽，被称为Kisspeptin-54或metastin。但大鼠和小鼠metastin由52个氨基酸组成[16]。Kisspeptin具有分泌神经肽的所有特点，具有公认的信号肽序列、可分裂位点。Kisspeptins的C端序列包含的10个氨基酸能够充分激活Kisspeptin的特异性受体GPR54。C端酰胺化后与受体结合活性增强，其羟基末端都有一个RF-酰胺化的结构，对维持其生物活性具有重要作用[17]。Kisspeptin的N端可能与其生物学功能维持相关，如稳定蛋白质结构、保护其免受水解消化等。

1.2Kiss1基因和Kisspeptin的组织分布

大鼠、小鼠和仓鼠是目前Kiss1神经元在下丘脑中的分布情况研究得最为透彻的物种，其次在猪、绵羊、马以及灵长类动物中也有大量Kiss1 mRNA和蛋白的定位数据。Kiss1基因及其表达产物在大脑内广泛分布，下丘脑中表达量最高，其次是脑干和脊髓，垂体、卵巢、睾丸、胎盘中也有表达。对多种动物进行神经解剖研究发现，Kiss1基因在下丘脑两个部位显著高表达，即下丘脑弓状核(Arcuate nucleus，ARC)和下丘脑前腹部室旁核(Anteroventral periventricular nucleus, AVPV)[18-21]，而这两个区域是促性腺激素分泌调控的关键位点。Kiss1基因在这群神经元中的表达量还与性别有关，雌性动物的AVPV在体积和容积量上要大于雄性动物，因此雌性动物AVPV中的Kiss1基因表达量显著高于雄性。

在绵羊、猪、小鼠、灵长类动物前脑的各个区域都有产生Kisspeptin的神经元分布。大鼠免疫活性研究发现Kisspeptins蛋白在大鼠脑部广泛分布，特别是在下丘脑背内侧核(hypothalamic dorsomedial Nuclei，DMN)、下丘脑腹内侧核(Ventromedial Nuclei，VMN)、延髓腹外侧(Caudal Ventrolateral Medulla)、下丘脑ARC以及孤束核(Nucleus of the Solitary Tract)部位有极强的信号[22]。Kisspeptin神经纤维投射到ARC、视前区、视交叉后区等，这些区域是调控动物生殖、GnRH分泌的主要神经核团所在区域；由此提示Kisspeptin的分泌细胞与GnRH神经元存在细胞学及分子方面的紧密联系。

1.3 Kisspeptin的受体GPR54

GPR54是Kisspeptin的受体，属于视黄醇家族G蛋白偶联受体，而G蛋白偶联受体为体内最普遍的一类膜受体家族，参与许多细胞信号转导过程。GRP54基因最初由Lee等[2]从大鼠脑中克隆获得。人GPR54基因定位于第19号染色体上，有5个外显子和4个内含子组成，ORF长1 197 bp，编码含398个氨基酸残基的蛋白。GPR54蛋白是一个分子量为75 kDa的蛋白质，有7个易识别的跨膜结构域和3个潜在的糖基化位点。GPR54 mRNA在人体组织内广泛表达，在脑垂体、胎盘、脊髓和胰脏中表达丰富，在其他组织中包括胃、小肠、胸腺、脾、肺、睾丸、肾和胎儿中表达水平较低[3]。GPR54在中枢神经系统尤其是一些投射神经元，如下丘脑ARC、基底神经元、垂体中高表达，提示该受体的活化与中枢神经系统的调控功能密切相关。

2 Kiss1和Kisspeptin在动物繁殖方面的研究进展

许多研究表明，Kiss1/GRP54系统能调节下丘脑促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone, GnRH)的释放，影响促卵泡素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)和促黄体素(Luteinizing Hormone，LH)的分泌，进而对哺乳动物生殖内分泌起着中枢调控作用[23-24]。这些研究结果为探究Kisspeptin在繁殖方面的调节机制奠定了基础。目前对Kiss1基因在繁殖性状的研究主要集中在Kiss1/GRP54系统对初情期、季节性繁殖和性别分化等方面的调控机理探究。

2.1Kiss1基因与动物初情期的关系

初情期是动物由幼年发育到逐渐性成熟的分水岭，也是动物发情周期觉醒的起始[25]。动物初情期的启动和正常生殖周期的维持是通过体内一系列复杂的神经元活动和激素之间的相互作用完成的，由下丘脑部分神经元脉冲式地分泌GnRH，GnRH刺激垂体前部释放LH和FSH，促激素作用于性腺刺激性成熟，产生配子和性激素，在这个过程中Kiss1基因参与配子的发生和性器官及附属器官的成熟过程，且在不同生理条件下调节GnRH和促激素释放激素反馈调节通路[26]。Amanda等[27]研究表明，在GnRH神经元表面，Kiss1通过GPR54配体刺激GnRH释放，促进哺乳动物初情期的开始。Kiss1和GPR54基因敲除小鼠是可以存活的，但具有异常的性成熟表型且不育，也不能启动初情期，同时出现生殖器官不成熟以及性别类固醇和促性腺激素表达低等现象[28-32]。

随着初情期到来，啮齿类动物中Kisspeptin促进LH分泌所需的剂量逐渐变小，且GPR54的膜外结合效率在初情期明显增加，这说明Kiss1/GPR54系统对LH分泌的促进作用可能不是通过改变GPR54基因的表达量而是通过调节其活性来实现的，但具体机制还需深入研究[33]。在初情期时，小鼠、大鼠、猴子和猪等多种动物下丘脑中的Kiss1和GPR54基因表达量显著增加。通过皮下注射N-甲基-DL-天冬氨酸建立雌性中枢性早熟大鼠模型，检测性早熟大鼠性发育不同时期下丘脑Kiss1和GPR54基因表达水平，结果发现：在正常青春发育期和性早熟启动、发育过程中其表达水平逐渐增高[34]。Shahab等[35]在雌性猴子下丘脑中也发现了这种趋势，但在去势雄性猴子中则只出现Kiss1 mRNA表达量的升高，GPR54 mRNA表达量并没有随之升高的现象。因此学者推测：在初情期前期末，Kiss1基因表达增强，下丘脑不同核区分泌的Kisspeptin与GPR54相结合，通过信号传导引起HPG轴被激活，出现性器官发育和激素的变化，初情期启动，并且随着初情期发育Kiss1和GPR54基因表达逐渐增强，HPG轴进一步激活，从而维持初情期发育[34-36]。由此学者提出Kiss1/GPR54是生殖功能最根本的信息传递者[37]。

Kiss1基因的突变能引起人HPG轴提前成熟，从而导致中枢性早熟。给幼年末期的灵长类动物持续注射Kisspeptin-10可提前诱发类似于初情期启动时的GnRH分泌[16]。给未成熟动物持续注射Kisspeptin能诱导性早熟、阴道开张和早期促性腺轴系的活化；Kisspeptin还能防止因营养不良引起的发育延迟现象[38]。给雌性小鼠脑室、腹腔和静脉注射Kisspeptins，小鼠性腺发育提前、血浆LH和雌二醇水平升高[39-40]。成年雄性大鼠外周血及脑室内注射Kisspeptins后，LHRH、FSH和LH分泌量均显著增加，但引起效应所需的时间不同；而给大鼠垂体注射Kisspeptin-10或预先用GnRH受体拮抗剂Acyline处理却对FSH、LH分泌无影响[41]。

如果小鼠发育过程中GPR54水平较低，雄性小鼠的输精管、睾丸、睾丸间质细胞等会发育不良，难以辨认前列腺、生精小泡及包皮腺，生殖器比正常同龄小鼠偏小，乳腺发育不良；而雌性和雄性小鼠的脊髓、甲状腺、垂体、大脑、胰腺、淋巴结及胃等部位并未发生明显变化[29]。这些都说明了Kiss1/GPR54系统是哺乳动物初情期启动的关键调节因子和催化剂，是性成熟的重要看门基因。

2.2Kiss1基因与动物季节性繁殖的关系

许多脊椎动物的繁殖活动是与外界环境的季节性信号以及日照的长短息息相关的，这是在长期进化过程中受自然选择作用所形成、应对环境因素变化的一种适应性自身保护行为。大部分与季节性繁殖相关的研究数据都来自于仓鼠、绵羊以及某些鱼类等季节性繁殖动物。

叙利亚公仓鼠置于短日照条件下8～10周后发现其睾丸变小，ARC和AVPV内Kiss1基因的表达显著下降[42]。与叙利亚公仓鼠不同的是，短日照条件下的西伯利亚仓鼠ARC中Kiss1基因mRNA表达量比长日照时更高，而AVPV中则正好相反。这些研究都证实了Kiss1系统在光照周期调控动物繁殖过程中的重要作用。Boufermes等[43]通过荧光定量PCR检测红尾沙鼠繁殖季节和非繁殖季节下丘脑中Kiss1基因的表达情况,发现繁殖季节Kiss1基因的表达量显著高于非繁殖季节，而LHβ和FSHβ基因的表达情况与之相反。对绵羊的研究也证实了Kiss1/GPR54系统在光照周期调控动物繁殖过程中的重要作用。在短日照下绵羊的生殖轴被激活，下丘脑ARC中Kiss1基因表达量上升，即使切除卵巢，其表达量也会上升。在长日照下，不管是正常绵羊还是切除了卵巢的绵羊，ARC内的Kiss1 mRNA表达水平都显著降低[44-45]。在绵羊的繁殖季节，Kisspeptin表达量升高，刺激繁殖功能；在非繁殖季节，Kisspeptin表达量显著下降[46]。在母羊休情期，注射Kisspeptin 30 h或48 h后，发现80%以上的处理组母羊排卵，而未进行Kisspeptin注射的对照组排卵母羊不超过20%，表明体内Kisspeptin是启动母绵羊季节性繁殖的关键因子。

Kiss1基因不仅是生殖轴之间的纽带，还是光照周期和生殖轴之间的重要桥梁。其作用机制可能是：光照刺激作用于视网膜并转化为神经冲动，神经冲动经由下视丘及动物体内主要的生物钟视交叉上核作用于松果体，分泌褪黑素(melatonin，MLT)直接或间接调控下丘脑内Kiss1的表达，进而通过HPG轴调控动物的季节性繁殖活动[47]。在光照-Kiss1/GPR54-HPG轴中，MLT介导了光照对Kiss1基因的调控，其介导机制因下丘脑核区的不同而存在差异。

2.3Kiss1基因与动物发情周期的关系

在发情周期的不同阶段，大鼠卵巢上均有Kiss1基因的表达，但表达量不同[5]。大鼠和西伯利亚仓鼠卵巢上Kiss1基因的表达量在排卵前突然增加，而GPR54基因表达量在发情周期各阶段变化不显著[48-49]。成年雌鼠下丘脑中Kiss1基因的表达呈现脉冲式周期波动，发情间期表达量降低，在发情前期达到高峰，发情期、发情后期表达略有减少，GPR54仅在发情前期和发情期表达显著增高[50]。在小梅山猪不同发育阶段的下丘脑、垂体和卵巢3种组织中，均检测到Kiss1 mRNA阳性细胞，以下丘脑ARC、腹内侧的阳性颗粒细胞最多[51]。王军等[52]首次明确了小尾寒羊母羊发情周期各阶段下丘脑上Kiss1基因表达量的变化具有明显的周期性，在发情期其表达量极显著高于其他阶段，而GPR54基因表达量在发情周期各阶段差异不显著，这与大鼠和西比利亚仓鼠卵巢上Kiss1基因和GPR54基因的表达情况一致。因此推测Kiss1和GPR54对发情周期的维持可能存在不同的调节模式，两者的结合调控可能表现出与Kiss1表达相一致的剂量依赖关系[50]。

在大鼠的下丘脑中，Kisspeptin及其受体的表达也随发情周期的变化而改变，在发情前期最低，在间情期最高[53]。卵巢中Kisspeptin表达水平在发情前期最高，间情期短暂升高，其他时期均保持较低水平。Roa等[54]报道在发情周期内Kisspeptin均能促进雌性大鼠LH分泌，在发情期促进作用最大，而在间情期作用最小。在整个发情周期持续注射Kisspeptin能诱导LH分泌增加，在发情期效应最强。在视前区采取局部metastin免疫，排卵前LH高峰没有出现，抑制了发情的周期性。因此认为Kisspeptin和GPR54表达的增加是GnRH级联正反馈及排卵的关键[14]。

Kiss1和GPR54在雌性黑线仓鼠未成年时期表达量明显高于成年时期和老年期，这与Kiss1/GPR54系统能激发幼体青春期发育的结果相一致[50]。Kiss1和GPR54发挥生理作用的部位随着发育时期的不同会发生迁移，幼年时期主要在中枢器官中，成年后逐渐向外周器官转移。不同发情周期中，中枢和外周器官中的Kiss1和GPR54表达量并不相同。妊娠期间Kiss1基因的表达量也发生明显变化。检测妊娠期第7、14、21天和非妊娠期大鼠ARC中Kiss1 mRNA的表达量，发现在妊娠第7天表达量最高，随后下降，直到妊娠期结束[55]。

3 展 望

Kiss1基因与动物的很多重要生理功能密切相关，且作用机制复杂。Kiss1基因是HPG轴的重要调控因子，与动物的生殖活动密切相关，但作用机制仍不十分清楚，尤其是在不同性别中Kiss1基因的作用机制。Herreboudt等[56]的研究发现了相反的结果，没有Kisspeptin通路的小鼠胎盘发育、结构和功能均正常，也能支持胎儿的正常生长和发育。Tang等[57]通过基因敲除也证实：Kiss1、Kiss2、Kissr1、Kissr2基因缺失的斑马鱼精子和卵泡发育、繁殖能力均没有受到影响，也就是说Kiss1/Kissr系统对斑马鱼的繁殖和生殖不是必要的。Kiss1基因在动物繁殖性能方面的研究中还存在着许多问题[58]，在哺乳动物和非哺乳动物中Kiss1基因调控生殖系统的机制是否存在差异；Kiss1基因对雄性动物睾丸的功能和调节机制尚不清楚；是否有其他代谢信号或激素参与调节Kiss1基因都还未知。随着分子生物学技术的不断发展，深入研究和阐明Kiss1基因功能及其作用机制，将为动物繁殖和初情期发育相关疾病的防治提供帮助。

[1] Lee J H, Miele M E, Hicks D J, et al.Kiss-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene[J]. J Natl Cancer Inst, 1996, 88(23):1 731-1 737.

[2] Lee D K, Nguyen T, O'Neil G P, et al. Discovery of a receptor related to the galanin receptors [J]. FEBS Lett, 1999, 446(1): 103-107.

[3] Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, et al. The metastasis suppressor geneKiss-1 encodesKisspeptins, the natural ligands of the orphan G proteincoupled receptorGPR54 [J]. J Biol Chem, 2001, 276(37): 34 631-34 636.

[4] Muir A I, Chamberlain L, Elshourbagy N A, et al. AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptideKiss-1 [J]. J Biol Chem, 2001, 276(31): 28 969-28 975.

[5] Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, et al. Metastasis suppressor geneKiss-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor [J]. Nature, 2001, 411(6837): 613-617.

[6] 林还珠, 苏小锋, 何美清, 等.Kiss-1 mRNA和GPR54 mRNA在子宫内膜异位症中的表达及意义 [J]. 临床和实验医学杂志, 2012, 11(6): 401-402.

[7] Seminara S B, Messager S, Chatzidaki E E, et al. TheGPR54 gene as a regulator of puberty [J].New England Journal of Medicine, 2003, 349(17):1 614-1 627.

[8] De Roux N, Genin E, Carel J C, et al. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of theKiss1-derived peptide receptorGPR54 [J]. Proc Natl Acad Sci USA , 2003, 100(19): 10 972-10 976.

[9] Ramaswamy S, Guerriero K A, Gibbs R B, et al. Structural interactions betweenKisspeptin and GnRH neurons in the mediobasal hypothalamus of the male rhesus monkey (Macaca mulatta) as revealed by double immunofluorescence and confocal microscopy [J]. Endocrinology, 2008, 149(9):4 387-4 395.

[10] 吴 丹, 陈 斌.Kiss-1基因的研究进展[J]. 国外畜牧学-猪与禽, 2013, 33(3): 57-69.

[11] Cao G L, Chu M X, Fang L, et al. Analysis on DNA sequence ofKiss-1 gene and its association with litter size in goats [J].Mol Biol Rep, 2010, 37(1):3 921-3 929.

[12] Van A R, Kille P, Lange A, et al . Evidence for the existence of a functionalKiss1/Kiss1 receptor pathway in fish[J]. Peptides, 2008, 29(1): 57-64.

[13] Biran J, Ben D S, Levavi S B. Molecular identification and functional characterization of the Kisspeptin/Kisspeptin receptor system in lower vertebrates [J]. Biol Reprod, 2008, 79 (4): 776-786.

[14] 雷治海, 李 月, 苏 娟, 等. Kisspeptin的研究进展 [J]. 畜牧与兽医, 2009, 41(4): 96-100.

[15] West A, Vojta P J, Welch D R, et al. Chromosome localization and genomic structure of theKiss-1 metastasis suppressor gene (Kiss1) [J]. Genomics, 1998, 54: 145-148.

[16] Manuel T S.GPR54 and Kisspeptin in reproduction [J]. Human Reproduction Update, 2006, 12(5): 631-639.

[17] Yan C, Wang H, Boyd D.Kiss-1 represses 92-k Da type IV collagenase expression by down-regulating NF-kappa B binding to the promoter as a consequence of Ikappa Balpha -induced block of p65/p50 nuclear translocation [J]. The Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(2):1 164-1 172.

[18] Decourt C, Tillet Y, Caraty A, et al. Kisspeptin immunoreactive neurons in the equine hypothalamus interactions with GnRH neuronal system [J]. J Chem Neuroanat, 2008, 36(3-4): 131-137.

[19] Bosch M A, Xue C, Ronnekleiv O K. Kisspeptin expression in guinea pig hypothalamus: effects of 17beta-estradiol [J]. J Comp Neurol, 2012, 520: 2 143-2 162.

[20] Hrabovszky E, Ciofi P, Vida B, et al. The Kisspeptin system of the human hypothalamus: sexual dimorphism and relationship with gonadotropin-releasing hormone and neurokinin B neurons [J]. Eur J Neurosci, 2010, 31:1 984-1 998.

[21] Clarkson J, d'Anglemont de T X, Colledge WH, et al. Distribution of Kisspeptin neurones in the adult female mouse brain [J]. J Neuroendocrinol, 2009, 21: 673-682.

[22] Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, et al. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms [J]. Physiol Rev, 2012, 92:1 235-1 316.

[23] Novaira H J, Ng Y, Wolfe A, et al. Kisspeptin increases GnRH mRNA expression and secretion in GnRH secreting neuronal cell lines [J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 311(1-2): 126-134.

[24] Papaoiconomou E, Msaouel P, Makri A, et al. The role of Kisspeptin/GPR54 in the reproductive system [J]. In vivo, 2011, 25(3): 343-354.

[25] Quinton N D, Smith R F, Clayton P E, et al. Leptin binding activity changes with age the link between leptin and puberty [J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(7):2 336-2 341.

[26] Tassigny X D, Colledge W H. The role of Kisspeptin signaling in reproduction [J]. Physiology, 2010, 25(4): 207-217.

[27] Amanda K W, Monika Z, Jean L V, et al. Changes in methylation patterns ofKiss1 andKiss1r gene promoters across puberty [J]. Genetics & Epigenetics, 2013, 5: 51-62.

[28] 储明星, 冯 涛, 狄 冉, 等. 哺乳动物性早熟相关基因的研究进展 [J]. 遗传, 2009, 31(1): 13-28.

[29] Funes S, Hedrick J A, Vassileva G, et al. TheKiss-1 receptorGPR54 is essential for the development of the murine reproductive system [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 312(4):1 357-1 363.

[30] Kaiser U B, Kuohung W.Kiss-1 andGPR54 as new players in gonadotropin regulation and puberty [J]. Endocrine, 2005, 26(3): 277-284.

[31] Tassigny X D, Fagg LA, Dixon J P, et al. Hypogonadotropic hypogonadism in mice lacking a functionalKiss-1 gene [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(25):10 714-10 719.

[32] Lapatto R, Pallais J C, Zhang D, et al.Kiss1-/-mice exhibit more variable hypogonadism thanGPR54-/- mice [J]. Endocrinology, 2007, 148(10):4 927-4 936.

[33] Han S, Gottsch M, Lee K, et al. Activation of gonadotropin-releasing hormone neurons by Kisspeptin as neuroendocrine switch for the onset of puberty [J]. Journal Neuroscience, 2005, 25(49):11 349-11 356.

[34] 葛 伟, 王海莲,薛 江.Kiss-1和GPR54基因在雌性性早熟大鼠下丘脑中的表达 [J]. 山东大学学报：医学版,2012, 50(4): 71-75.

[35] Shahab M, Mastronardi C, Seminara S B, et al. Increased hypothalamicGPR54 signaling: a potential mechanism for initiation of puberty in primates [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(6):2 129-2 134．

[36] 陆 卫, 何 珲, 马 容, 等.Kiss-1基因功能的研究进展 [J]. 中国畜牧杂志, 2012, 48(19): 83-86.

[37] Roa J, Aquilar E, Diequez C, et al. New frontiers in Kisspeptin /GPR54 physiology as fundamental gatekeepers of reproductive function [J]. Front Neuroendocrinol, 2008, 29(1): 48-69．

[38] Redmond J S, Macedo G G, Velez I C, et al. Kisspeptin activates the hypothalamic-adenohypophyseal-gonadal axis in prepubertal ewe lambs [J]. Reproduction, 2011, 141(4): 541-548.

[39] Navarro V M, Fernandez F R, Castellano J M, et al. Advanced vaginal opening and precocious activation of the reproductive axis byKiss-1 peptide, the endogenous ligand ofGPR54 [J]. J Physiol, 2004, 561(2): 379-386.

[40] Gottsch M L, Cunningham M J, Smith J T, et al. A role for Kisspeptins in the regulation of gonadotropin secretion in the mouse [J]. Endocrinology, 2004, 145(9): 4 073-4 077.

[41] Seminara S B, Kaiser U B. New gatekeepers of reproduction:GPR54 and its cognate ligand,Kiss-1 [J]. Endocrinology, 2005, 146(4): 1 686-1 688.

[42] Greives T J, Humber S A, Goldstein A N, et al. Photoperiod and testosterone interact to drive seasonal changes in Kisspeptin expression in Siberian hamsters (Phodopus sungorus) [J]. J Neuroendocrinol, 2008, 20:1 339-1 347.

[43] Boufermes R, Richard N, Le Moguen K, et al. Seasonal expression ofKiss-1 and the pituitary gonadotropins LHβ and FSHβ in adult male Libyan jird (Meriones libycus) [J]. Anim Reprod Sci, 2014, 147(1-2):56-63.

[44] 王 军, 孙 蕾, 常 喆.Kiss-1基因与生殖相关的表达及其调节 [J]. 中国农学通报, 2011, 27(20): 11-13.

[45] Smith J T, Coolen L M, Kriegsfeld L J, et al. Variation in Kisspeptin and RFamide-related peptide (RFRP) expression and terminal connections to gonadotropin-releasing hormone neurons in the brain: a novel medium for seasonal breeding in the sheep [J]. Endocrinology, 2008, 149: 5 770-5 782.

[46] Iain J C, Alain C. Kisspeptin and seasonality of reproduction [J]. Advances in Experimental Medicine Biology, 2013, 784: 411-430.

[47] 黄冬维, 储明星. 动物季节性繁殖分子调控机理研究进展 [J]. 遗传, 2011, 33(7):695-706.

[48] Castellano J, Gaytan M, Roa J, et al. Expression ofKiss-1 in rat ovary: putative local regulator of ovulation? [J]. Endocrinology, 2006, 147(10): 4 852-4 862.

[49] Shahed A, Young K A. Differential ovarian expression ofKiss-1 and GPR-54 during the estrous cycle and photoperiod induced recrudescence in Siberian hamsters(Phodopus sungorus)[J].Molecular Reproduction and Development, 2009, 76(5): 444-452.

[50] 张 强. 黑线仓鼠Kiss-1/GPR54系统在季节性繁殖与光周期调控中的作用[D].山东 曲阜：曲阜师范大学, 2013.

[51] 刘 萍, 王海飞, 汪劲能, 等.Kiss-1基因在猪初情期下丘脑-垂体-卵巢轴中的定位研究 [J]. 安徽农业科学, 2008, 36(15): 6 324-6 327.

[52] 王 军, 孙 蕾, 吕文发, 等.Kiss-1/GPR54系统在不同发情周期母羊下丘脑中的表达规律 [J]. 西北农林科技大学学报：自然科学版,2011,39(12):49-52,59.

[53] Smith J T, Cunningham M J, Rissman E F, et al. Regulation ofKiss-1 gene expression in the brain of the female mouse [J]. Endocrinology, 2005, 146(9): 3 686-3 692.

[54] Roa J, Vigo E, Castellano J, et al. Hypothalamic expression ofKiss-1 system and gonadotropin-releasing effects of Kisspeptin in different reproductive states of the female rat [J]. Endocrinology, 2006, 147(6):2 864-2 878.

[55] Sabet S F, Tamadon A, Koohi H O, et al. Expression of RFamide-Related Peptide-3 (RFRP-3) mRNA in dorsomedial hypothalamic nucleus andKiss-1 mRNA in arcuate nucleus of rat during pregnancy [J]. Int J Fertil, 2014, 8(3):333-340.

[56] Herreboudt A M, Kyle V R, Lawrence J, et al.Kiss1 mutant placentas show normal structure and function in the mouse [J]. Placenta, 2015, 36(1):52-58.

[57] Tang H, Liu Y, Luo D, et al. TheKiss/Kissr systems are dispensable for zebrafish reproduction: evidence from gene knockout studies [J]. Endocrinology, 2015, 156(2): 589-599.

[58] 荀文娟, 周汉林, 侯冠彧, 等. 亲吻素-1基因对雄性哺乳动物生殖调控的研究进展 [J]. 中国畜牧兽医, 2014, 41(1): 171-174.

Research Progress on Reproduction Regulation ofKiss1 Gene in Mammals

JIN Hui-hui, LIU Qiu-yue, DI Ran, HU Wen-ping, WANG Xiang-yu, CHU Ming-xing*

(KeyLaboratoryofFarmAnimalGeneticResourcesandGermplasmInnovationofMinistryofAgriculture,InstituteofAnimalScience,ChineseAcademyofAgriculturalSciences,Beijing100193,China)

Kiss1 gene has been extensively studied in reproduction physiology recently.Kisspeptins are a family of structurally related peptides encoded by theKiss1 gene.Kiss1 is predominantly located in the arcuate nucleus and anteroventral periventricular nucleus of the hypothalamus.Kisspeptins act through binding and subsequent activation of the G protein-coupled receptor 54 (GPR54), with ability to regulate gonadotropin-releasing hormone andhence hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Kisspeptins have emerged as important gatekeepers in reproductive maturation and function, from sexual differentiation of the brain and puberty onset to adult regulation of gonadotropin secretion and the metabolic control of fertility. The recent research progress ofKiss1 in the mammal reproduction regulation was reviewed in the paper.

Kiss1 gene;GPR54; arcuate nucleus; puberty; seasonal reproduction

2015-03-04

2015-04-12

国家自然科学基金项目(No.31472078，No.31101687，No.31402041)；北京市自然科学基金项目(No.6144029)；中国农业科学院科技创新工程(No.ASTIP-IAS13)；国家肉羊产业技术体系专项(No.CARS-39)；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(No.2011cj-7和No.2013ywf-zd-1)

金慧慧(1989-)，女，浙江嘉兴人，硕士研究生，主要从事动物分子遗传学研究。E-mail：jean0130@sina.com

*[通讯作者] 储明星(1968-)，男，安徽贵池人，博士，研究员，主要从事羊优异繁殖性状的分子机理研究。E-mail：mxchu@263.net

S811.6

A

1005-5228(2015)08-0001-06