慢性肾脏病患者糖皮质激素性骨质疏松的诊治进展

林岩

(天津市泰达医院肾内科，天津300457)

·综述·

慢性肾脏病患者糖皮质激素性骨质疏松的诊治进展

The diagnosis and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in patients w ith chronic kidney disease

林岩

(天津市泰达医院肾内科，天津300457)

多种免疫因素参与的慢性肾脏病(CKD)都需应用糖皮质激素(GC)治疗，包括各种原发性和继发性肾小球疾病，长期应用激素诱导的骨质疏松不容忽视，同时CKD本身可合并有骨代谢紊乱，故CKD合并糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)更应得到临床重视。本文论述了慢性肾脏病与骨质疏松的关系及GIOP的发病机制、诊断、骨折风险评估及治疗进展，强调骨折风险评估的重要性，介绍了骨折风险评估工具FRAX，阐述了维生素D、钙剂、双磷酸盐等主要药物的作用。

慢性肾脏病;糖皮质激素;骨质疏松

骨质疏松症(OP)是一种以低骨量和骨组织超微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病，可分为原发性和继发性两类。糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)已成为继绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松的第三大原因。骨质疏松患病率呈现随肾功能减退而逐渐增加的趋势，慢性肾脏病(CKD)与骨代谢异常之间存在密切联系，尤其是需要用激素治疗的CKD患者，更需要引起临床足够重视。针对CKD患者应用糖皮质激素(GC)致骨质疏松的产生机制的研究，对于提高CKD患者的生活质量及对症治疗有着重要意义。现结合国内外相关文献，就GIOP近年来的研究现状做一简要综述。

1 CKD与骨质疏松的关系

肾脏是参与机体骨代谢的重要器官之一，肾脏也是一个内分泌器官，可分泌1，25(OH)2VitD3，参与调解体内的钙磷代谢。CKD患者早期即可出现骨代谢的异常，表现为骨吸收的增强。骨质疏松可发生于肾性骨营养不良的任何类型，多见于骨再生不良，其主要由骨代谢失调引起，即破骨细胞吸收旧骨速度大于成骨细胞形成新骨速度。随肾功能受损程度进展，这种紊乱进一步加重，骨吸收与骨形成均较同年龄组正常人患者显著增高。一项研究显示，CKD 3期骨质疏松患病率为 60.98%，4期为 79.54%，5期为89.80%［1］。

2 GIOP的发病机制

2.1 GC抑制骨形成

成骨细胞内，小剂量生理浓度的GC可促进骨分化，对于骨组织的正常代谢有非常重要的作用［2］。但是长期大剂量地使用GC反而抑制成骨细胞的增殖和分化。

研究显示，Wnt分子参与信号转导途径，促使靶基因的活化，诱导成骨细胞转录因子的表达，增加成骨细胞的数目［3］。分泌型Frizzled相关蛋白(SFRP)是重要的Wnt抑制因子，GC可增加SFRP的表达，进而减少成骨细胞的分化，从而抑制Wnt信号通路，抑制成骨细胞形成［4］。骨硬化素(SOST)为骨形成的负调节因子，有研究发现GC可导致骨细胞对SOST分泌增加。骨形态发生蛋白(BMP)是一种具有显著成骨趋向的因子，对成骨细胞的活性和增殖有着明显的促进作用，GC可抑制骨形态发生蛋白的形成，从而抑制成骨细胞分化。

2.2 GC促进骨吸收

GC可促进破骨细胞的增殖分化，还可通过间接作用影响破骨细胞的活性和功能来促进骨吸收。核因子кB受体活化因子配体(RANKL)可与未成熟的破骨细胞表面受体RANK结合，两者结合后，促进破骨细胞增殖和活化，增加其活性。骨保护素(OPG)属于肿瘤坏死因子受体家族的成员之一，OPG通过与RANKL竞争性结合，阻止了RANKL与RANK结合后从促进破骨细胞的分化及活性的改变。GC可以抑制OPG的产生，阻止破骨细胞的凋亡、促进骨的吸收，GC还可使破骨细胞的数量增加，提升其活性，增加了对骨的吸收作用，引起明显的骨量丢失，进而导致GIOP［5］。

此外，GC还可以影响骨细胞合成和凋亡中的一些生长因子，如胰岛素生长因子IGF-1、IGF-2、转化生长因子(TGF)以及成纤维细胞生长因子(FGF)等，这些生长因子以自分泌或旁分泌的形式作用于骨细胞和骨基质，调节骨形成和骨吸收［6］。

3 GIOP的诊断

GIOP的诊断首先要有详细的病史及临床表现，如长期使用GC史，临床表现为乏力、腰背疼痛或全身骨痛、骨折等，同时结合一些辅助检查的手段可以得到确定。主要的临床指标包括BMD、骨生化测定、骨形态学检查。

3.1 骨密度测定

骨密度是反映骨质疏松程度的主要指标，并可预测骨折发生的危险性。骨密度检测方法包括双能X线吸收法、定量CT、骨X线摄片等。目前国际诊断GIOP以双能X线吸收法检测骨密度为金标准，其优点为精确、稳定性高、放射线剂量低，与同种族、同性别、健康成人骨密度值比较，T-Score≤－2.5诊断为骨质疏松症。定量CT测定骨密度诊断骨质疏松较精确，缺点是受试者接受放射线剂量大，价格高［7］。骨X线摄片在骨量减少≥30%时才显示，不利于早期诊断。

3.2 生化指标的检测

可测定患者的血甲状旁腺激素(PTH)、血钙、磷、血清碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素、1，25(OH)2VitD3，根据骨转换的生化标志物测定结果来判断骨代谢转换类型。有研究结果表明，骨钙素为反映GC抑制骨形成的敏感指标，但不能预测骨质疏松的发生［8］。

3.3 骨组织活检

骨穿刺取骨组织可对骨质疏松做出诊断，但因它不能客观地反映全身骨的情况，且属创伤性检测，难于在患者中进行，常用于动物实验中的药物疗效观察。

4 骨折风险评估

应非常重视GC治疗前的骨折危险因素评估，危险因素越高，防治应越积极。GIOP骨折风险不仅仅依据骨密度进行评估，还包括年龄、性别、低体质量指数(BMI)(≤19 kg/m2)、既往脆性骨折史、父母髋部骨折、吸烟、过量饮酒、跌倒、引起继发性骨质疏松的疾病(如类风湿关节炎)等。2008年国际骨质疏松基金会推出骨折风险预测简单工具(FRAX)，该工具为多因素评价体系，作为评估未来10年骨折绝对风险的评估工具(http://www.shef.ac.uk/FRAX/)［9］。近年来，将骨折风险评估分为低、中和高危，低、中和高危患者10年内骨折概率分别为＜10%、10% ～20%、＞20%，2010年美国风湿病学会新版GIOP指南即据此进行分级干预，一方面对选择治疗方案和药物有指导意义，另一方面还让患者更了解自己未来骨折发生风险，通过合理宣教可提高患者的依从性。

5 GIOP的防治

5.1 一般治疗和基础药物治疗

近年来越来越多的循证医学证据证实生理剂量的GC也可引起骨量减少，不存在所谓的最低安全剂量，剂量越大，骨量丢失越多。故只要应用GC治疗，不管剂量高低，均应关注其可能引起的骨量减少或骨质疏松［10］。同时，在不影响原发病治疗的前提下，由于骨折危险性是剂量依赖性的，应尽量使用最小剂量的GC。

无论使用 GC量的多少，应给予生活方式的干预，包括足量钙、低盐和适龄蛋白质的均衡饮食，戒烟、避免过量饮酒、限制咖啡因的摄入、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒，防止肌肉萎缩。

2010年美国风湿病协会(ACR)的GIOP共识强调了钙剂和维生素D的基础治疗作用，指出对于接受任何时间的GC患者来说，无论使用激素量大小，在正常饮食摄入之外均应添加1.2～1.5 g/d的元素钙，同时需补充维生素D。与普通维生素D相比，活性维生素D可能更适于老年人、CKD患者，并还有免疫调节和抗跌倒作用(增加肌力和平衡能力)。活性维生素D包括l，25双羟维生素D(骨化三醇)和1α羟基维生素D(阿法骨化醇)，前者不需经肝脏和肾脏羟化酶羟化即有活性，推荐剂量为0.25～0.5μg/ d，后者经25-羟化酶羟化为1，25双羟维生素D后即具生物活性，推荐剂量为0.5～1.0μg/d［11］。

5.2 特殊治疗

5.2.1 双磷酸盐

双膦酸盐是一类人工合成的焦磷酸盐类似物，可以抑制破骨细胞的生成和骨吸收，双磷酸盐被破骨细胞吞噬，可引起破骨细胞凋亡，并干扰破骨细胞从骨基质接受骨吸收信号，抑制破骨细胞前体细胞的分化、聚集和破骨细胞生成［12］。目前，双磷酸盐已广泛应用于绝经后妇女和老年人的骨质疏松，治疗GIOP的疗效也获得循证医学证据。一项研究显示，阿仑膦酸钠可以明显增加GC长期使用患者的腰椎BMD，不良反应较低［13］。对于GIOP，何种情况下需应用双磷酸盐?2010美国放射学学会(ACR)提出对于绝经期后女性和50岁以上男性，预期使用激素超过3个月，根据FRAX骨折危险度分级，在低危和中危患者中，除骨折低危人群中预期激素泼尼松＜7.5 mg/d的患者外，无论骨密度高低均需给予双膦酸盐药物干预。而所有骨折高危人群，无论GC使用剂量多少和疗程长短，均需给予双膦酸盐药物干预。对绝经期前女性和50岁以下男性，应根据有无脆性骨折史进行分类干预，对于有脆性骨折史的患者，若患者为男性或无怀孕可能的女性，当预期使用GC1～3个月且剂量不小于泼尼松5 mg/d时，应给予双膦酸盐药物干预，对于GC用量＞3个月，无论剂量大小均应给予双膦酸盐药物干预，对于有怀孕可能的妇女，若使用GC超过3个月，且剂量不＜7.5 mg，应给予半衰期短的双膦酸盐(如阿仑膦酸钠)［14］。

双磷酸钠具有预防和治疗双重作用，也可作为一线用药，但应注意副反应并结合患者的经济状况考虑临床决策。目前常用的二磷酸盐类药物有三种，依替膦酸二钠、帕米磷酸二钠、阿仑膦酸二钠，其他新型二磷酸盐制剂:唑来膦酸二钠、因卡膦酸二钠、氯屈膦酸二钠等。双膦酸盐总体安全性较好，但应监测以下情况:①胃肠道反应:应严格按药物说明服用，并慎用于活动性胃十二指肠溃疡及反流性食管炎者;②一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样症状;③有肾功能异常者应慎用或酌情减少药量，肌酐清除率＜35 mL/min禁用。

5.2.2 降钙素

降钙素为骨吸收的抑制剂，是一种可降低血清钙的活性肽。高钙血症时，降钙素分泌增加，抑制骨钙释放入血，并使血钙进入骨内，导致血钙降低。降钙素可通过和破骨细胞受体结合抑制骨吸收。降钙素还可使尿钙、磷排泄增加，血钙、磷降低，从而对钙内环境稳定起介导作用。有研究证实，降钙素可有效预防口服GC的肾脏病患者的骨量丢失，Cranney等分析了9个随机对照研究，221例患者接受降钙素治疗，220例接受安慰剂治疗，结果发现治疗12月后降钙素可以有效预防腰椎及桡骨远端的骨量丢失，但对于股骨颈的骨量丢失无预防作用［15］。一般认为，降钙素可作为二线药物，用于不能耐受二膦酸盐治疗的病人，并且不推荐在GC应用之初使用。

5.2.3 其他药物治疗

近年研究发现，性激素替代疗法对于GIOP有治疗作用，但值得注意的是，激素替代治疗可能使乳腺癌、心血管疾病、脑卒中及肺栓塞发生的危险性增加，故应慎重应用［16］。

小剂量甲状旁腺素可促进骨形成，增加骨量，减少骨质疏松者发生新骨折的危险，并可刺激骨胶原合成，而大剂量PTH则抑制骨胶原和骨形成，促进骨吸收。

6 小结

GC具有强大的抗炎、抗免疫作用，被广泛用于肾脏疾病的治疗，同时，长期应用激素引发的骨质疏松并发症应特别重视。2010年ACR推出的GIOP诊治共识为临床工作提供了更合理的依据，随着临床研究的不断深入，可进一步探讨CKD合并GIOP骨折风险的再评估，如根据CKD的不同分期，评估骨折的风险，从而做出更合理的治疗方案。

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R692.5

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1673-2995(2015)03-0209-04

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林岩(1982－)，女(汉族)，主治医师，硕士.