结直肠癌免疫分型和免疫治疗进展

张晓实

（中山大学附属肿瘤医院生物治疗研究中心 广东广州 510060）

TNM分期以肿瘤所侵犯范围为依据来判断肿瘤演变趋势，没有考虑机体应答反应对肿瘤发展的影响。TNM分期受到的挑战是，同一临床分期的患者的预后也存在明显差异。肿瘤免疫分型以机体免疫应答反应为依据来判断肿瘤演变趋势，试图弥补TNM分期的不足。

结直肠癌的免疫分型的系统研究开始于2005年。多项研究证实细胞毒性T细胞、记忆性T细胞和Th 1＋T细胞在临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌组织或瘤周组织的密度是一项独立于TNM分期的预后因素，而NK、Th2＋T细胞、Treg等其他淋巴细胞密度与结直肠预后的关系尚无一致意见［1］。例如，Galon报告在750例临床Ⅰ～Ⅲ期的结直肠患者中，存在高密度记忆性T细胞（CD45RO＋T细胞）者其中位无复发生存时间为36.5个月，中位生存时间为53.2个月，而低密度CD45RO＋T细胞浸润者的中位无复发生存和总生存时间仅为11.1个月和20.6个月［2］。笔者所在课题组进行了类似研究，不仅观察到CD45RO＋T细胞是ⅢB期结肠癌患者的独立预后因素，而且观察到巨噬细胞浸润、危险信号HMBG1、钙调蛋白的表达模式等均与结肠癌预后相关，进一步说明适应性免疫应答影响结肠癌进展［3～5］。为量化肿瘤组织内适应性免疫应答反应，Galon提出免疫评分（Immunoscore）的概念。在肿瘤组织内和肿瘤组织周围分别计数CD3＋T细胞和CD45RO＋T细胞，高密度者得1分，低密度者0分，如此得出IS-0分到IS-4分共5个等级。在411例临床I／Ⅱ期结直肠癌中，IS-0、IS-1、IS-2、IS-3和IS-4分比例分别为4%、10%、17%、27%和42%。IS-4分者5年无复发生存率为95.2%，而IS-0者仅为25%［5，6］。为验证免疫评分的预后价值，欧盟正在进行多中心临床试验［7，8］。

相对于免疫分型的进步，结直肠癌的免疫治疗研究进展较为缓慢。多项小样本Ⅰ／Ⅱ期临床研究显示结直肠癌患者可能从肿瘤疫苗和CIK辅助治疗中获益［9］。一项Ⅲ期临床研究报告卡介苗修饰的自体肿瘤细胞疫苗延长临床Ⅱ期结肠癌患者生存时间（对照组为观察，无辅助化疗），尤其是延长微卫星稳定（MSS）患者的生存时间［10］。尽管CEA特异性CTL细胞能抑制转移性结直肠癌生长，因合并严重结肠炎导致试验终止。受中山大学5010计划支持，我院正在进行CIK辅助治疗Ⅲ期结肠癌的临床研究。临床Ⅲ期结肠癌患者在完成标准辅助化疗后随机分组，接受8程CIK治疗或观察。通过3年RFS和OS评价CIK辅助治疗的价值。

近年来，靶向免疫治疗在转移性皮肤黑色素瘤取得突破性进展，在非小细胞肺癌、淋巴瘤等常见肿瘤也显示令人鼓舞的疗效。Ⅰ期临床研究已经观察到PD-1特异性抗体BMS-936558导致转移性结肠癌完全缓解的个案，缓解持续时间已超过3年，进一步临床研究正在进行中［11］。预计在不久的将来，结直肠癌的免疫治疗将更上新台阶。

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