病毒参与口腔鳞状细胞癌发生的研究进展

王莉莉 综述，刘洪臣 审校

(解放军总医院口腔医学研究所，北京 100853)

口腔鳞状细 胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC) 是头颈部常见的恶性肿瘤之一，约占颌面部恶性肿瘤的80%，尤其是在发展中国家比例更高，严重威胁人类的健康。近些年来，口腔鳞癌的临床发病率日渐升高，虽然可以通过手术、放疗等治疗手段在不同程度上缓解患者的痛苦，但还是会有局部畸形及功能障碍，对患者的身心健康造成严重危害［1］。OSCC 的病因很复杂，几个风险因素都与OSCC 的发生有关。最明确的潜在因素是吸烟和酒精，这大大增加OSCC 的风险。然而，尽管有这两种明确的关联因素，很大比例的患者没有接触他们却同样出现OSCC，这表明其他危险因素如遗传易感性的作用和致瘤的病毒同样会导致肿瘤的发生。有些病毒与OSCC 密切相关，而别人的协会不太频繁，可能取决于辅助因子的致癌效应。因此，为了提高OSCC 的诊断和治疗，必须仔细评估病毒的致病作用［2］。

1 病毒的致癌作用

尽管人类致癌病毒属于不同病毒的家庭且利用不同的途径参与癌症的发展，他们有许多共同的特征。一个关键特性是这类病毒只感染宿主细胞而不是杀害宿主细胞。与许多其他病毒引起的疾病相比，致瘤的病毒已经倾向于建立长期而持久的感染环境。因此，他们通过进化来逃避宿主免疫反应。其他的辅助因素，例如宿主的免疫力和慢性炎症，以及宿主细胞突变，也在转换过程中起着重要的作用［3］。

2 人类乳头状瘤病毒和OSCC

2.1 人类乳头状瘤病毒的流行病学

人类乳头瘤病毒(HPV) 的家族按照感染和转换上皮细胞的能力分类为200 多个基因型。人类乳头瘤病毒属DNA 病毒，感染针对上皮的基底细胞［4］。自20 世纪70 年代中期，人们开始研究人类乳头瘤病毒(HPV) 与鳞状细胞癌(SCC) 发生的关系［5］，尤以HPV 导致宫颈癌的研究最多［6］。并在1995 年，国际癌症研究机构(IARC) 提出，一些基因型，如HPV1 感染表皮细胞，，而HPV6、HPV11、HPV16 和HPV18 感染口腔和其它粘膜表面的上皮细胞［7］。在过去的30 年里积累的流行病学和临床证据表明，人乳头瘤病毒(HPV) 在头颈部鳞状细胞癌的发病上是一个主要的致病因素［8］，特别是腭和舌扁桃体区。其特点是发病年龄更年轻、酒精和烟草的作用在减弱，而性行为导致的感染在激增［9］。因此近些年研究HPV 与口咽鳞状细胞癌的报道逐渐增多，然而许多分子、病理和临床方面的人乳头状瘤病毒的作用仍不清楚，是当年世界各国专家研究的主要热点。还需要进一步的研究来帮助发展最佳的预防和治疗方法［10］。

2.2 人类乳头瘤病毒的致癌机制

HPV 的致癌基因E6、E7 可以使调控细胞循环和细胞凋亡的机制失活。p53 是位于17 号染色体的一种肿瘤抑癌基因，分野生型p53 (wp53) 及突变型p53，与细胞转化及正常复制有关，可以使高危的人乳头状瘤病毒E6 的致瘤活动退化。wp53 在细胞周期的功能包括可将DNA 受损的细胞封闭于G1 期直到DNA 修复。若无法修复，则启动凋亡机制引起凋亡，突变型则与肿瘤形成密切相关［11］。除了这些特征之外，E6 癌蛋白也可以通过调节PDZ-ligand 域促进细胞增殖。PDZ 域位于细胞间接触的领域，如上皮细胞的紧密连接，并与信号转导通路有关。绑定的PDZ 蛋白家族与E6 癌蛋白可使PDZ 域的退化从而导致组织功能失调，HPV 感染上皮细胞，这可能导致角化细胞的形态转换和诱导上皮增生。E7 癌蛋白还可以与其他细胞因素包括组蛋白去乙酰酶，AP-1 转录复合体，CDK 抑制剂，p21 和p27 相互作用调节细胞周期［12］。此外，E7 癌蛋白可以减少主要组织相容性复合体第一类分子(MHCⅠ) 的表达，从而干扰类MHC 抗原提呈，导致这些细胞的免疫调节下降，使人乳头状瘤病毒持续感染上皮细胞［13］。

3 单纯疱疹病毒和OSCC

HSV 是一种双链DNA 病毒，主要有相关的分型，称为HSV 1 和HSV 2。HSV 1 主要导致口腔和眼部感染，而HSV 2 主要引起生殖器感染。然而，两种病毒的整体致病性和结构非常相似。每一个病毒都可引起严重的原发性感染且潜伏期可能引起复发性感染。HSV 1 和HSV 2 的各种功能是来自每个病毒基因组的相同编码区域［14］。等报道口腔癌患者的HSV1 抗体水平与对照组相比高出很多，这些抗体主要是IgA，IgM［15］。据报道，HSV 血清阳性伴吸烟史的患者发生口腔癌的危险要显著高于仅有HSV 血清阳性患者和单纯吸烟史的患者［16］。

4 EB 病毒和OSCC

EB 病毒(EBV) 是传染性单核细胞增多症、Burkitt's 淋巴瘤、鼻咽癌、外周T 细胞淋巴瘤等其他癌症的病原体，7%～10%的胃癌也与EBV 感染有关。EBV 主要分两型:A 型和B 型［17］。Rickinson 等报道，B 型病毒比A 型病毒的致病性更强［18］。EBV A 型病毒主要在发达国家常见，最一些落后国家和发展中国家尤其非洲中部和新几内亚地区Burkitt's 淋巴瘤患者血液中EBV B 型病毒的分离率较高［19］。M Higa 等报道在日本冲绳岛口腔鳞状细胞癌患者EBVB 型病毒分离率约是日本本土的10 倍，而EBVA 型病毒分离率却显著低于日本本土［20］。EB 病毒的发病机制目前尚不十分清楚，Ching-Yu Yen 等人检测台湾的口腔癌患者EBV 基因表达的分析显示，大多数标本(82.5%) EBV阳性，可能与EBNAs、LMP2A、2 b 等基因和某些结构蛋白质的表达有关［21］。

5 丙型肝炎病毒和OSCC

全球流行的丙型肝炎病毒(HCV) 估计为3%左右，代表约1.7 亿感染者。有研究报道感染HCV 患者发生鳞状细胞癌的几率大于无HCV 感染患者，它已经表明，丙肝病毒感染与多原发性癌的发生密切相关且主要为OSCC［22］。YUMIKO NAGAO 等研究认为HCV 感染会显著增加OSCC 的致死率［23］。Nagao 等人研究了100 例口腔癌患者，其中88 例为鳞状细胞癌，25 例患者血清中检测到Anti-HCV 抗体，确切的机制尚不清楚［24］。Gandolfo 等人口腔扁平苔癣(OLP) 患着中检出anti-HCV 抗体的比例也较高，且这部分患者癌变的几率也较没有感染HCV 的患者高［25］。

6 结 语

口腔癌症是一个高发病率和死亡率的癌症之一，尤其是在发展中国家，其患病率在未来也可能上升。一些病毒，尤其是高风险的人类乳头瘤病毒，在癌症的发生以及发展和持续表达方面发挥重要作用，不仅高发于宫颈癌，最近的研究都表明参与口腔鳞状细胞癌的致病过程。研究与口腔癌症相关的病毒及其致癌作用机制为今后临床诊断、管理用药、治疗等方面提供了参考［26］。

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