肺腺癌的临床特点及预后分析

杨为贵马华玲

肺腺癌的临床特点及预后分析

杨为贵1马华玲2

目的 分析手术切除肺腺癌的临床病理特点及预后情况，探讨肺腺癌的预后因素。方法回顾性分析接受手术的109例肺腺癌患者的临床资料，将临床病理特点进行单因素分析，单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素分析。结果 109例肺腺癌患者的术后5年生存率为44．0%（48／109），COX回归单因素分析显示肿瘤大小（χ2＝8．995，P＝0．003）、淋巴结状态（χ2＝12．727，P＝0．000）、TNM分期（χ2＝39．544，P＝0．000）、残端有无癌残留（χ2＝35．551，P＝0．000）、PCNA表达情况（χ2＝5．441，P＝0．020）影响患者的生存时间。COX回归多因素分析显示肿瘤大小、TNM分期、支气管残端有无癌残留是肺腺癌的独立预后因素（P＜0．05）；术后辅助化疗是Ⅱ期和Ⅲ期患者的预后影响因素（χ2＝11．299，P＝0．001）。结论 肿瘤大小、TNM分期高、外科手术切除不完全是肺腺癌预后差的重要影响因素；Ⅱ期和Ⅲ期患者能够从术后辅助化疗中获益。

肺肿瘤； 肺腺癌； 单因素分析； 多因素分析； 预后

非小细胞肺癌的发病率及病死率逐年升高，现已成为恶性肿瘤中致命的头号杀手。肺腺癌作为最常见的肺癌组织学类型，发病率呈上升趋势［1］，虽经多年努力，肺腺癌在我国的生存率仍无显著提高，已成为研究的焦点［2］。本研究通过收集109例行完全性切除手术的肺腺癌患者的临床资料，分析其临床病理特点和远期生存情况，并探讨预后的影响因素。

资料与方法

一、病例来源

收集1998年1月至2012年1月在武汉市华润武钢总医院行完全性手术切除的109例肺腺癌的临床资料。入选条件：（1）均经病理学确诊及临床随访资料完整；（2）病理组织经苏木精－伊红（HE）染色后由两位病理学专家进一步确诊肿瘤的分化程度。

二、临床资料

109例肺腺癌患者中男性76例，女性43例；年龄41～77岁。其中高分化腺癌32例，中－低分化腺癌77例；依照国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）1997年制定的分期标准，ⅠA＋ⅠB期43例，ⅡA＋ⅡB期39例，ⅢA＋ⅢB期27例；伴淋巴结转移49例，无淋巴结转移60例；支气管残端有癌6例，支气管残端无癌103例。全部病例术前均未经放疗或化疗。治疗方法：采用手术方式的外科治疗，具体为解剖性肺叶切除术＋系统性淋巴结清扫术86例，全肺切除术＋系统性淋巴结清扫术6例，袖式切除术＋系统性淋巴结清扫术7例，肺段切除术＋系统性淋巴结清扫术10例。

三、组织学及免疫组织化学检查

所有病例的病理诊断严格按照WHO病理与遗传学分类及诊断标准，所用入选病例均有CK8／18阳性表达，并行增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）免疫组织化学法检测。PCNA以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性；至少计数500个肿瘤细胞，计算阳性细胞百分比，阳性率＞20%为阳性。

四、随访

采用电话或门诊随访患者出院后的情况，随访时间从患者出院后至2014年12月31日，生存时间以月为单位表示。

五、统计学分析

应用SPSS 18．0统计学软件对数据进行分析，采用Kaplan－Meier法绘制生存曲线，采用Log－rank检验比较组间生存曲线的差别。多因素分析采用Cox比例风险模型，运用Forward LR法对变量进行筛选，肿瘤导致的死亡为终点事件。P＜0．05表示差异有统计学意义。

结 果

一、总生存曲线

截至随访日期，109例肺腺癌患者中有61例死亡，48例截尾，平均生存时间为52个月，中位生存时间为48个月；1、3、5年的生存率分别为89．0% （97／109）、73．4%（80／109）和44．0%（48／109）（图1）。

图1 109例肺腺癌患者的总生存曲线

二、单因素生存分析

采用kaplan－Meier分析法，纳入单因素分析的临床特征有性别、年龄、肿瘤大小、淋巴结有无转移、TNM分期、肿瘤分化程度、支气管残端有无癌残留、PCNA表达和手术方式。结果显示：肿瘤最大径＞3cm的患者生存时间显著短于肿瘤最大径≤3cm的患者（χ2＝8．995，P＝0．003）；有淋巴结转移的患者生存时间显著短于无淋巴结转移的患者（χ2＝12．727，P＝0．0000）；随着患者TNM分期的升高，患者的生存时间显著缩短（χ2＝39．544，P＝0．000）；支气管残端有癌残留的患者生存时间显著短于支气管残端无癌残留的患者（χ2＝35．551，P＝0．000）；PCNA表达阳性的患者生存时间显著短于PCNA表达阴性的患者（χ2＝5．441，P＝0．020）。但患者的性别、年龄、分化程度及手术方式与肺腺癌患者的生存时间无关（P＞0．05）（表1）

表1 109例肺腺癌患者预后因素的单因素分析

二、术后辅助化疗对预后的影响

将43例病理分期为Ⅰ期的患者剔除后，分析66例Ⅱ＋Ⅲ期患者术后辅助化疗与预后的关系，结果显示接受化疗的患者生存时间显著优于未接受化疗的患者，差异有统计学意义（χ2＝11．299，P＝0．001）（图2），提示术后辅助化疗是Ⅱ＋Ⅲ期患者的预后影响因素。

图2 接受和未接受术后化疗的Ⅱ＋Ⅲ期肺腺癌患者的生存曲线比较

三、多因素生存分析

将单因素分析中与患者生存时间相关的因素纳入COX比例风险模型，结果显示：肿瘤大小、TNM分期、支气管残端有无癌残留是肺腺癌的独立预后因素；而患者的淋巴结有无转移、PCNA表达不是肺腺癌的独立预后因素（表2）。

表2 109例肺腺癌Cox模型多因素分析结果

讨 论

本研究结果显示肺腺癌患者的5年生存率为44．0%，与2015年裴宝祥等［3］报道的术后5年生存率（41．4%）大致相同，而明显高于2009贾斌等［4］报道的术后5年生存率（25．3%）。我们认为可能与近年来低剂量胸部CT应用可以早期发现肺癌有关（本组研究资料中Ⅰ期肺腺癌比例较大），还有可能与目前靶向治疗［5］的应用极大提高了肺腺癌患者的生存率有关。

本研究中生存分析显示肿瘤最大径＞3cm的患者生存时间显著短于肿瘤最大径≤3cm的患者，该结果与Xu等［6］对ⅠB期肺腺癌的研究结果相一致；肿瘤具有丰富的血供和大量的血管，肿瘤增大的过程就是肿瘤发生、发展的过程，肿瘤越大越容易通过血道和淋巴道转移，预后就越差，肺腺癌肿瘤大小是评估肺腺癌预后的独立影响因素。分析结果还显示有淋巴结转移的患者生存时间显著短于无淋巴结转移者，且随着患者TNM分期的升高生存时间显著缩短，PCNA表达阳性的患者生存时间显著短于PCNA表达阴性者，与文献［7］报道的研究结果相一致，提示TNM分期、淋巴结状态和PCNA表达相对于其他临床病理因素对于肺腺癌患者的预后具有更大的影响。淋巴结转移一直被认为是影响肺癌预后的重要危险因素［8］，手术应该行系统性淋巴结清扫，包括淋巴结、软组织及脂肪的整块切除，达到完全性切除手术的淋巴结清扫标准。国际肺癌分期委员会［9］在肺癌完全性切除手术标准中指出：需进行系统性淋巴结清扫，包括肺叶淋巴结、叶间（或段）淋巴结、肺门淋巴结、纵隔淋巴结、切除肺叶的边缘淋巴结；切除的最高组淋巴结镜下阴性。系统性胸内淋巴结清扫可对肉眼观察未见明显异常，但已发生微转移的淋巴结进行清扫，可最大限度减少肺癌细胞。PCNA作为DNA聚合酶的辅助蛋白，能够客观地反映恶性增殖分数和生长速度。有研究［10］认为PCNA在一定程度上反映了肿瘤的恶性程度，对于分析判断肿瘤的预后有重要意义。分析结果还显示支气管残端有癌残留的患者生存时间显著短于支气管残端无癌残留者，提示手术的彻底性对于肺腺癌患者的预后意义亦较大，故提倡手术治疗肺腺癌时应尽可能切除病灶。如有条件，术中行快速冰冻切片检查，了解支气管残端有无癌残留。如果提示切缘癌残留，应当扩大切除范围；如条件欠缺，对支气管切缘有癌残留的患者，常规行辅助性放疗。Pitz等［11］在肺癌的研究中发现女性患者的生存时间显著长于男性患者。本研究结果也显示肺腺癌女性患者的生存时间确实长于男性患者，但差异无统计学意义，可能与本研究样本量小有关，需要进一步扩大样本量和中心点研究来证实。本研究结果还显示，术后辅助化疗能明显提高Ⅱ～Ⅲ期患者的生存时间，而术后辅助化疗对Ⅰ期患者的生存时间无明显影响。Suehisa等［12］对12项肺癌术后辅助化疗研究做的Meta回归分析显示，术后辅助化疗将ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率提高了5%～10%，而ⅠA期患者并不能从术后辅助化疗中获益，相反化疗的不良反应可能会增加非肺癌相关的死亡风险。因本研究样本中ⅠB期病例较少，统计分析显示辅助化疗对其无明显影响。Padda等［13］和Sun等［14］认为对于切除的ⅠB期肺癌病例应进行个体化化疗，例如伴表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变的需要靶向化疗，形态学特征具有实性型和微乳头样型容易发生转移需要术后化疗。

总之，手术是治疗肺腺癌的主要手段之一，通过手术可以明确肺腺癌病理诊断和临床分期，为判断预后及指导下一步治疗提供了有力依据。肿瘤大小、TNM分期高、外科手术切除不完全是肺腺癌预后差的重要影响因素；Ⅱ或Ⅲ期患者能够从术后辅助化疗中获益。提高肺腺癌生存率的根本是早期发现、早期治疗。

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3 裴宝祥，孙冰生，张钰，等．集落刺激因子在肺腺癌组织中的表达及其对预后的影响［J］．中华肿瘤学杂志，2015，37（2）：113－118．

4 贾斌，张真发，王长利．370例肺腺癌各亚型间临床及预后影响因素的比较［J］．中国肿瘤临床，2009，36（2）：61－64．

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6 Xu S，Xi J，Jiang W，et al．Solid component and tumor size correlate with prognosis of stageⅠB lung adenocarcinoma［J］．Ann Thorac Surg，2015，99（3）：961－967．

7 Kinoshita T，Ohtsuka T，Hato T，et al．Prognostic factors based on clinicopathological data among the patients with resected peripheral squamous cell carcinomas of the lung［J］．JThorac Oncol，2014，9（12）：1779－1787．

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11 Pitz MW，Musto G，Navaratnam S．Sex as an independent prognostic factor in a population－based，non－small cell lung cancer cohort［J］．Can Respir J，2013，20（1）：30－34．

12 Suehisa H，Toyooka S．Adjuvant chemotherapy for completely resected non－small－cell lung cancer［J］．Acta Med Okayama，2009，63（5）：223－230．

13 Padda SK，Burt BM，Trakul N，et al．Early－stage non－small cell lung cancer：surgery，stereotactic radiosurgery，and individualized adjuvant therapy［J］．Semin Oncol，2014，41（1）：40－56．

14 Sun Y，Yu X，Shi X，et al．Correlation of survival and EGFR mutation with predominant histologic subtype according to the new lung adenocarcinoma classification in stage IB patients［J］．World J Surg Oncol，2014，12：148．

Clinical characteristics and prognostic analysis of lung adenocarcinoma

Yang Weigui，Ma Hualing2．1Department of Thoracic Cardiovascular Surgery，2Department of Pathology，WISCO General Hospital，Wuhan 430080，China

Yang Weigui，Email：Yangwg08＠aliyun．com

Objective To investigate the clinicopathological characteristics and prognosis of lung adenocarcinoma undergoing resection，and explore the its prognostic factors．Methods The clinical data of 109cases of lung adenocarcinoma undergoing resection were retrospectively reviewed．Univariate analysis of clinicopathological characteristics was performed，and the statistically significant factors were included in multivariate analysis．Results For the 109cases of lung adenocarcinoma，the overall 5－year survival was 44．0%（48／109）．Univariate analysis revealed that tumor size（χ2＝8．995，P＝0．003），lymph node status（χ2＝12．727，P＝0．0000），TNM stage（χ2＝39．544，P＝0．000），surgical margin （χ2＝35．551，P＝0．000）and expression of PCNA（χ2＝5．441，P＝0．020）influenced survival time．Multivariate analysis indicated that tumor size，TNM stage，and surgical margin were independent prognostic factors of lung adenocarcinoma（P＜0．05），and postoperative chemotherapy was prognostic factors of stageⅡandⅢlung adenocarcinoma（χ2＝11．299，P＝0．001）．Conclusion Tumor size，higher TNM stage and positive surgical margin may be important factors of unfavorable prognosis of lung adenocarcinoma，and patients with stageⅡandⅢlung adenocarcinoma may gain benefits from postoperative adjuvant chemotherapy．

Lung neoplasm； Lung adenocarcinoma； Univariate analysis； Multivariate analysis； prognosis

2015－03－20）

（本文编辑：周珠凤）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2015．02．008

430080 湖北省武汉市华润武钢总医院心胸外科1，病理科2

杨为贵，Email：yangwg08＠aliyun．com

杨为贵，马华玲．109例肺腺癌的临床特点及预后分析［J／CD］．中华胸部外科电子杂志，2005，2（2）：114－118．