NLR和hs-CRP在NSTEMI患者行冠状动脉介入术后造影剂肾病的预测价值

李顺宝　苑国富　于兵　胡成军　陈静　田春凤　陆洋　黄丽　郭淑芹

作者单位: 071000河北省保定市第一中心医院(李顺宝、陆洋、郭淑芹) ;河北省徐水县人民医院(苑国富、于兵、胡成军) ;河北省保定市新市区医院(陈静) ;河北省石家庄市第一医院(田春凤) ;河北省保定市第二医院(黄丽)

NLR和hs-CRP在NSTEMI患者行冠状动脉介入术后造影剂肾病的预测价值

李顺宝苑国富于兵胡成军陈静田春凤陆洋黄丽郭淑芹

作者单位: 071000河北省保定市第一中心医院(李顺宝、陆洋、郭淑芹) ;河北省徐水县人民医院(苑国富、于兵、胡成军) ;河北省保定市新市区医院(陈静) ;河北省石家庄市第一医院(田春凤) ;河北省保定市第二医院(黄丽)

【摘要】目的探讨中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)对于非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者行皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后发生对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)的预测价值。方法入选400例行PCI的患者，CIN定义为使用对比剂后48～72 h内血肌酐值较基线值升高超过44.2 μmol/L或者较原基础值升高25%以上。比较CIN组与非CIN组之间的基线资料。采用多因素Logistic回归分析评估NLR、hsCRP与CIN的相关性。结果NLR、hsCRP在CIN组明显升高。肾功能不全、糖尿病和CIN相关具有统计学意义(P＜0.05)，高龄、糖尿病、肾小球滤过率减低、大剂量造影剂、心力衰竭是CIN的独立危险因素。NLR＞5.1及hsCRP＞16 mg/dl也是CIN的独立危险因素。结论NLR及hsCRP可能成为NSTEMI患者冠脉介入术后发生CIN简捷、可靠的指标。

【关键词】对比剂肾病;中性粒细胞/淋巴细胞比;高敏C-反应蛋白

E-mail: lishunbaogood@163.con

经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病(contrastinduced nephropathy，CIN)或对比剂急性肾损伤(contrast-induced acute kidney，CI-AKI)是医源性肾衰竭的第三大常见原因，也是继“支架再狭窄”和“血栓”的冠脉介入术后又一难题，CIN发生率5%～25%［1］。CIN使患者住院时间延长、费用增加及病死率增加。早期和准确的发现CIN对于预防CIN及治疗非常重要。研究显示，高龄、糖尿病、基础肾功能不全、对比剂种类及用量、心力衰竭是CIN的主要危险因素［2］。近年来研究证实，炎性反应在CIN发生和发展过程中扮演着十分重要的角色［比如高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白介素］［3，4］。在ACS过程中，大多数白细胞总数不高，但亚群发生了变化，如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等，所以中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)作为一种全身性炎性因子，被证实参与多种心血管疾病(如稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、失代偿性心力衰竭)的发病率和死亡率相关。因此，本研究的目的是探讨术前NLR水平与NSTEMI冠脉介入术后发生CIN的相关性进行了观察和研究。

1　资料与方法

1.1一般资料入选2012年1月至2013年6月在河北省保定市第一中心医院心内科接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术的非ST段抬高性心肌梗死(NSTE-MI)患者400例，诊断标准采用2012年中华医学会心血管病学分会最新制定的NSTEMI的诊断标准:同时具备以下三项: (1)缺血性胸痛的病史和临床表现; (2)心电图的动态改变; (3)血清心肌损伤标志物(包括肌钙蛋白、肌红蛋白)水平的动态变化，肌钙蛋白I (cTnI)在0.4 μg/L及其以上，血清心肌酶谱(肌酸磷酸激酶)升高超过正常上限2倍以上并呈动态变化。排除标准: (1)碘制剂过敏患者; (2) 1个月内有手术、创伤、自身免疫疾病、慢性炎症、入院48 h内合并急性感染性疾病; (3)术前或术后2周内静脉使用对比剂; (4)长期肾替代治疗，既往肾移植患者; (5)术前3 d至术后3 d使用非甾体抗炎药、二甲双胍、氨基糖苷类抗生素或其他明确的肾毒性药物; (6)孕期、哺乳期的育龄女性; (7)严重血液系统疾病。

1.2方法根据患者是否发生CIN，将入选患者分为CIN组和非CIN组。纳入分析的患者危险因素包括年龄、性别、吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、心力衰竭(心衰) (LVEF＜40%)、肾功能不全［eGFR＜60 ml/min－1·1.73 m－2］、贫血(血红蛋白＜90 g/L)，住院期间各项主要化验指标以及出院后服用的药物。所有患者均行术前血常规、肌酐、尿素氮、hs-CRP以及术后24～72 h血肌酐、尿素氮等检查。基础估算的肾小球滤过率(eGFR)通过简化MDRD方程计算。在住院期间所用的药物治疗由心血管专科医师根据推荐指南及病情特点选择药物治疗。PCI术前给予2～12 h和术后给予6～12 h 0.9%氯化钠溶液水化，静脉滴注速度为1 ml·kg－1·h－1，左心室射血分数(LVEF)≤40%或存在明显心力衰竭时，水化速度减至0.5 ml· kg－1·h－1。冠状动脉介入操作、对比剂类型及支架类型均由冠状动脉治疗专家根据介入操作规范进行。CIN定义为使用对比剂后48～72 h内血肌酐值较基线值升高超过44.2 μmol/L或者较原基础值升高25%以上，排除其他导致急性肾损害的原因［5］。基础肾功能不全定义为估计肾小球滤过率(eGFR)＜60 ml·min－1·1.73 m－2。

1.3统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，多因素Logistic回归分析NLR与CIN的相关性，采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基线资料400例患者男270例(67.5%)，女130例(32.5%) ;平均年龄(60.5±12.4)岁，术后发生CIN共52例(13%)。2组年龄、女性比例、糖尿病、LVEF、基线血肌酐值、基础eGFR、NLR、术前hs-CRP方面差异有统计学意义(P＜0.05)，而体重、身高、体重指数、吸烟、血脂、高血压、血红蛋白、围术期用药方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。NLR和hs-CRP 在CIN组较非CIN组明显升高，NLR与术前hs-CRP明显相关(r=0.21，P＜0.01)。见表1。

表1　400例入选患者的基线资料　±s

表1　400例入选患者的基线资料　±s

注: BMI:体重指数; SBP:收缩压; DBP:舒张压; NLR:中性粒细胞/淋巴细胞; LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇; HDL:高密度脂蛋白胆固醇; TG:三酰甘油

指标　CIN (－) (n=348) CIN (+) (n=52) P值年龄(岁)56±10　66±12　＜0.01女性［例(%)］57(16.4)　17(32.7)　0.005体重(kg，±s )　70±7　68±6　0.634身高(cm)　172±3　169±4　0.352 BMI(kg/m2)　26±4　24±5　0.781糖尿病(%)　15　45　＜.001高血压(%)　19　23　0.356吸烟(%)　54.5　53.3　0.404高脂血症(%)　40.9　32.3　0.122冠心病家族史(%)　23.2　20.0　0.487既往冠心病史(%)　1.1　5.5　0.003 Killip分级(≥Ⅱ) (%)　10.4　34.5　＜0.01 LVEF(%)　52±7　37±8　＜0.01心率(次/min)　78±15　80±23　0.398 SBP(mm Hg)　140±28　130±45　0.413 DBP(mm Hg)　80±16　78±20　0.074基线肌酐(mg/dl)　0.7±0.20　1.2±0.5　＜0.01 72 h肌酐(mg/dl)　0.98±0.22　1.93±1.1　＜0.01 eGFR(ml·min－1·1.73 m－2)　91±24　73.1±31　＜0.01血糖(mg/dl)　8±4　10±4　＜0.01糖化血红蛋白　5.1　6.9　＜0.01白细胞总数(×103/μl)　10±3　12±5　0.01 NLR　4±3　9±5　＜0.01 hs-CRP　10±9　21±14　＜0.01血小板总数　260±60　253±59　0.07血红蛋白　132±23　133±17　0.284 LDL-C(mg/dl)　117±36　112±40　0.200 HDL-C(mg/dl)　40±12　42±12　0.300 TG(mg/dl)150±98　126±84　0.091

2.2冠状动脉病变特征及介入治疗情况2组对比剂剂量差异有统计学意义(P＜0.05)，入院前用药情况、对比剂接触时间、病变冠状动脉支数、支架数、支架总长度方面差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2　2组手术情况比较

2.3Logistic回归分析多因素Logistic回归分析高龄、糖尿病、肾功能不全、大量对比剂剂量、心功能不全、NLR及hs-CRP是CIN的独立危险因素，NLR＞5.1 及hs-CRP＞16 mg/dl是CIN的独立危险因素(分别OR 1.2，95% CI 1.01～1.25; OR 1.27，95% CI 1.23～1.30)。此外，女性、血糖及糖化血红蛋白也是CIN的独立危险因素。见表3。

表3　对比剂肾病与中性粒细胞/淋巴细胞比值相关性的多因素Logistic回归分析结果

3　讨论

本研究结果提示，对于NSTEMI行冠脉介入的患者，术前NLR与hs-CRP是术后发生CIN的独立危险因素。而且，对于糖尿病和肾功能不全患者，NLR、hs-CRP与CIN更密切相关。研究表明，高龄、女性、基础肾功能不全、糖尿病、心功能不全、对比剂用量＞200 ml等都是CIN发病的危险因素［6，7］，本研究结果和既往研究一致。

目前，CIN的发病机制尚不完全清楚。目前主要

认为与两种机制相关:一是对比剂引起肾血流动力学改变(肾血管收缩导致肾髓质缺血) ;二是对比剂对肾小管上皮细胞的直接毒性造成［8］。对比剂应用后，血管紧张素、加压素及内皮素生成增加和一氧化氮减少，两者使肾血管收缩及舒张血管受损，导致肾髓质血流减少［9，10］。另外，氧自由基、促炎细胞因子及补体激活等作用使细胞质空泡化及线粒体损伤，导致蛋白沉积阻塞肾小管，从而损伤肾小管，这是另一病理生理机制［9］。实验研究也表明炎症和急性肾损伤明显相关［11］。此外，研究发现他汀类药物通过改善炎性反应及内皮功能降低CIN的发生，进一步支持炎性反应在CIN中的重要作用。因此，由于缺血、感染或肾毒性作用导致肾血管内皮和肾小管上皮细胞结构和功能的改变。随后，炎性因子(如巨噬细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞及C-反应蛋白，尤其是中性粒细胞及hs-CRP)渗入到受损组织导致内皮功能损伤，肾功能损伤进一步加重。嗜中性粒细胞的过度激活使细胞因子、活性氧、弹性蛋白酶等产生增加，提高血管通透性，破坏内皮功能。活化的中性粒细胞使内皮功能受损，进而血管舒张功能减低、血管收缩剂(如花生四烯酸代谢物)增加、血小板粘附及聚集，微血栓形成，毛细血管阻塞，肾血流减少、缺血加重，组织严重受损。

众所周知，各种因素在稳定和不稳定的动脉粥样硬化疾病的发生和进展中起到重要作用，但目前炎症机制在其中得到了共识［12，13］。本研究NLR和hs-CRP 在NSTEMI患者中升高也支持了上述观点。相关研究表明，无论健康人群和冠状动脉疾病(不论有无症状)患者，炎性标志物水平与死亡率成正相关［14，15］。

特别提出，白细胞尤其是淋巴细胞、中性粒细胞及单核细胞在炎性过程中发挥重要作用。白细胞计数及亚型是心血管疾病中的重要的炎性标志物［16］。其中，中性粒细胞数同冠心病的发病率及死亡率具有正相关性，而淋巴细胞与心血管事件之间具有负相关性。NLR是两个亚群(中性粒细胞与淋巴细胞)的比例，因此具有更强的预测价值［17］。研究发现中性粒细胞水平是冠心病发生发展的独立危险因素，不仅在急性冠脉综合征的危险程度方面，且心肌梗死后再发心肌梗死及死亡率方面，中性粒细胞升高提示危险性增加和预后不良［18］，且NLR与ACS病情严重程度正相关［19］，并可预测预后及长期病死率［20，21］。另外，研究提示NLR与心力衰竭、稳定性及不稳定性冠状动脉疾病患者的发病率和病死率相关［22］。

研究表明，炎性标志物的升高(NLR、hs-CRP)增加了CIN的风险，在急性肾损伤的起始和进展中发挥重要作用。hs-CRP是内皮功能不全的重要标志之一，hs-CRP异常预示肾脏血管内皮的损伤，可导致肾小球基底膜和系膜病变。也可直接作用于出球小动脉，加重肾小球高滤过高灌注，引起肾脏损伤。基线hs-CRP越低肾损伤越轻。研究表明hs-CRP升高和CIN显著和独立相关［23］，本研究支持上述观点，NLR也与CIN成正相关。结合以上研究结果，提示PCI术前常规化验NLR、hs-CRP水平，可以对患者术前CIN的风险做出评估。本研究也印证了国内外报道的高龄、心力衰竭、基础肾功能不全、糖尿病、对比剂用量与CIN相关［24］。

NLR及hs-CRP是全身炎症指标之一，且易方便和快速检查，本研究证实NLR及hs-CRP水平与NSTEMI患者PCI术后CIN显著相关，NLR＞5.1及hs-CRP＞16 mg/dl是发生CIN的独立危险因素，可以用作NSTEMI术后CIN预测的独立预测指标。且两者的结合更能准确预测CIN。同时，研究结果也具有重要的临床价值，不仅为高危患者提前采取积极预防措施阻止CIN发生，而且术后积极的抗炎治疗提供依据。众所周知，CIN现无针对性治疗，只有做好提前预防才能阻止CIN的发生。本研究结果也为抗炎药物在预防和治疗CIN方面提供了依据，值得进一步探讨和研究。

本研究存在以下不足。首先是单中心、观察性研究。其次，本研究样本量较小。再次，本研究未与其他炎性标志物(如白介素、髓过氧化酶、基质金属蛋白酶及纤维蛋白原)相比较。最后本研究未对术后肌酐改变、NLR及hs-CRP进行动态观察。

综上所述，NLR及hs-CRP是全身炎性标志物之一，也可作为ACS的病情严重程度的指标。本研究显示两种标志物是NSTEMI患者PCI术后CIN发生的独立危险因素，在临床工作中有重要临床价值及指导意义，通过NLR及hs-CRP可早期发现CIN的危险性，做到早预防早治疗，避免CIN的发生。外周血常规、hs-CRP的检验方便、廉价，有重要的临床应用价值和前景，可能为CIN的早期预测价值。

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The predictive value of neutrophil/lymphocyte ratio and hypersensitive C-reactive protein for contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention in patients with NSTEMI

LI Shunbao*，YUAN Guofu，YU Bing，et al.*
The First Central Hospital of Baoding City，Hebei，Baoding 071000，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the predictive value of neutrophil/lymphocyte ratio(NLR) and hypersensitive C-reactive protein(hsCRP) for contrast-induced nephropathy (CIN) after percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI).Methods The 400 patients undergoing PCI were enrolled in the study.CIN was defined as an increase in serum creatinine more than 44.2μmol/L or 25% from baseline within 48～72h after contrast exposure.Baseline data were compared among between CIN group and non CIN group by means of T-test，and the correlation between NLR/hsCRP and CIN was evaluated by multivariate Logistic regression analysis.Results The levels of NLR and hsCRP were significantly increased in CIN group.Renal insufficiency and diabetes mellitus were closely correlated to CIN，and advanced age，diabetes，reduced glomerular filtration rate，large dose of contrast media and heart failure were independent risk factors for CIN.NLR＞5.1 and hsCRP＞16mg/dl were also independent risk factors of CIN.Conclusion NLR and hsCRP may be simple and reliable predictive indexes for CIN in patients with NSTEMI after percutaneous coronary intervention.

【Key words】contrast-induced nephropathy; neutrophil/lymphocyte ratio; hypersensitive C-reactive protein

(收稿日期:2014－12－06)

通讯作者:郭淑芹，071000河北省保定市第一中心医院;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.006

【文章编号】1002－7386(2015) 07－0985－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 814.47