儿童和青少年甲状腺功能亢进的治疗

儿童和青少年甲状腺功能亢进的治疗

冷斐 陆志强*

(复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032 )

摘 要儿童、青少年甲状腺功能亢进最主要原因是GD，即弥漫性毒性甲状腺肿，药物治疗复发率很高。抗甲状腺药物（ATD）中，首选甲巯咪唑（MMI），丙硫氧嘧啶（PTU）因可能导致严重肝脏损害仅在特殊临床情况下使用。如果ATD治疗没有缓解病情，可考虑行放射性131I治疗或手术。使用131I治疗时，剂量应当大于150 mCi/g甲状腺组织。在儿童、青少年治疗中应当避免小剂量131I治疗。手术行甲状腺近全切或全切时，其并发症在儿童及青少年患者中比成人高，因此予以儿童及青少年手术时，需由有经验的甲状腺外科手术医生实施。

关键词甲状腺功能亢进 甲巯咪唑 丙基硫氧嘧啶 放射性碘治疗 甲状腺切除术

The treatment of Graves’ disease in children and adolescents

LENG Fei, LU Zhiqiang*

(Department of endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACTGraves’ disease (GD) is the most common cause of hyperthyroidism in children and adolescents, and has a high rate of relapse. Methimazole (MMI) is preferred when the antithyroid drugs (ATD) are prescribed. Propylthiouracil (PTU) may lead to serious liver damage and therefore should be avoided in clinic, however, there is a role for its limited use in special circumstances. If ATD treatment can not alleviate thyrotoxicosis,131I therapy or surgery should be considered. The dose of131I should be used at greater than 150 mCi/g of the thyroid tissue when applied in the treatment, however the low-dosages131I treatment in children and adolescents should be avoided. When near total or total-thyroidectomy is performed, the incidence of the complications resulting from surgery is higher in children and adolescents than in adults. Thus, the experienced thyroid surgeons are required when children and adolescents are going to be operated.

KEY WORDShyperthyroidism; methimazole; propylthiouracil; radioactive iodine; thyroidectomy

Graves病（Graves’ disease，GD)是甲状腺功能亢进症最常见的原因，发病率在成人中占1/1 000，儿童及青少年中占1/10 000[1]。毒性单结节、多结节甲状腺肿，急性及亚急性甲状腺炎，外源性甲状腺激素摄取均可能导致儿童甲状腺毒症，但没有GD常见[2]。儿童及青少年甲状腺功能亢进表现为体力活动受限、手抖、心动过速、脸红、心悸、体重减轻、骨密度减少及学习成绩差等。在儿童GD患者中，少于50%患者发生眼病，并且症状较轻。因GD很难自行缓解，必须进行治疗。GD治疗方案包括了抗甲状腺药物（anti-thyroid drugs，ATD）、如丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）或甲巯咪唑（methimazole，MMI）、放射性碘治疗（131I）及手术治疗。治疗儿童和青少年时必须慎重考虑其中一种治疗方式。

1 抗甲状腺药物

1940年开始使用ATD药物，硫脲嘧啶（thiouracil）是第一个临床应用的化合物[3]。因其产生毒性反应较多，1947年逐步由PTU替代其临床应用。1950年发现的MMI是GD另一治疗选择。ATD能够阻止氧化和有机结合甲状腺碘化物来抑制甲状腺激素生成。MMI疗效高于PTU 10至20倍，且半衰期更长。更重要的是，这些药物不是治疗甲状腺功能亢进状态，而是减轻病情。当必须使用这些药物时，应当考虑这些药物的不良反应。因此在ATD治疗之前，应考虑到患者年龄、治疗风险、毒性反应发生等。

1.1 PTU

2008年，儿童使用PTU治疗后发生的严重并发症引起重视[4]。药物性肝脏损害致肝移植占美国全部肝脏移植15%[5]。从1990到2007年，有23例PTU相关肝脏移植，30%PTU相关移植受者是儿童。根据相关数据，PTU诱发肝脏损害导致移植，预计在儿童中的发生率为1/2 000[1]。PTU介导肝脏损害发展迅速且常不可逆，虽然定期对服用PTU的儿童检测肝功能水平，但普遍认为对减少药物肝脏损害风险没多大帮助。因此，仅有一种方式可减少PTU相关的肝脏损害，便是避免使用该药物。

尽管在临床上应当避免使用PTU，但特殊情况下也可限制使用。当患者131I治疗或者手术治疗暂时都不能选择、并对MMI有毒性反应、而ATD药物又是必要的情况下，可以使用PTU。在这种情况下，PTU仅仅是短期使用，并须做下一步行131I或者手术治疗的计划。当使用PTU时，须告知患者和监护人有肝脏衰竭风险，并且须关注肝功能异常的症状和体征，包括皮肤瘙痒、黄疸、厌食、尿色加深及腹痛。如果发生以上情况，患者应当立即停止服用该药物，及时去医院就诊并进行以下化验（白细胞计数、胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶/谷丙转氨酶）。

1.2 MMI

MMI是目前治疗GD的首选药物，卡比马唑（carbimazole）为MMI的前体药物，某些国家用其替代MMI，并且有效。MMI每日1次剂量即有效[6]，且依从性高。常规MMI剂量是0.2～0.5 mg/(kg·d)并且剂量波动于0.1～1.0 mg/(kg·d)间，MMI每片剂量分别为5、10、20 mg。当在儿童中使用时，建议对婴儿予以1.25 mg/d、1～5岁儿童2.5至5.0 mg/d、5～10岁儿童5～10 mg/d、10～18岁儿童10～20 mg/d。当甲状腺功能亢进严重时，可以考虑使用上述的双倍剂量。治疗前应常规化验患者的转氨酶水平和肝功能，评估发病前肝脏情况，其中我们发现1%患者并发自身免疫性肝炎。

ATD治疗使甲状腺激素水平恢复正常常需要数月时间[6]。甲状腺功能水平应当在治疗几个月后进行测量，当T4水平恢复正常后，MMI剂量可以减半来维持甲状腺功能正常。促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）恢复正常可能需要更长时间，因此不应当依据TSH的水平调整药物剂量。

尽管MMI是GD治疗的首选药物，但用它治疗也有一定的风险。有17%儿童受到轻度不良反应损害[7]，常见包括荨麻疹、关节痛及粒细胞减少。儿童也可能发展成较严重不良反应，如Stevens-Johnson综合征和血管炎。MMI不良反应最常见于治疗初期6个月内，但仍有4%儿童在治疗18个月后才发生不良反应，因此治疗期间须高度关注。

1.3 药物不良反应

粒细胞缺乏综合征是ATD治疗的常见不良反应，其在服用PTU或MMI的成人患者中的发生率是0.3%[8]。服用MMI后，粒细胞缺乏症是剂量依赖性的，低剂量时发生较罕见。如果服用MMI后自觉不适，出现发热或者咽炎，应立即停止服用，前往医院就诊并进行血细胞计数化验。尽管ATD治疗应当持续较长时间，但报道ATD与抗中性粒细胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCAs）血管炎相关，可能限制GD药物治疗的疗程[9]。高达15%成人患者使用PTU治疗2年后发展为ANCA相关性血管炎。MMI使用也存在一定ANCA相关性血管炎风险，但相对于PTU发生率低。在儿童人群中，使用PTU或是MMI均能观察到ANCA相关性血管炎。因为这些抗体能够激发各种血管炎疾病，所以观察到ANCA抗体时，应立即停止抗甲状腺药物，并选择其他合适的治疗方式。为了发现该潜在问题，对于长期维持ATD治疗超过2年的儿童应当每年检测ANCAs。

1.4 治疗持续时间

ATD终止治疗1年甚至更长时间后，甲状腺功能生化指标达到正常或成为甲状腺机能减退，认为是GD缓解。相关文献报道儿童在进行多年ATD治疗后，缓解率小于25%[10]。

尽管延长ATD治疗可能会控制甲状腺功能亢进，但是延长ATD使用是否会增加持续性自发缓解的可能性并不确定。在一项94例患者的法国研究中，分为治疗6 或18个月2组，在治疗结束2年后随访，缓解率分别是42%和62%[11]。在52例患者的西班牙人群中，随访治疗12或24个月的患者，在治疗停止2年后的缓解率分别是46%和54%[12]；5年后复发率是85%。另一项研究表明，134例法国患者在治疗18和43个月后进行对比，二者均没有获益[13]。因此，治疗超过18个月并没有增加成人患者的缓解概率。在儿童群体中，随访ATD治

疗2年或者更长的患者，缓解率从20%到30%不等[14]。25年前，Lippe等[15]预测25%儿童治疗2年能达到有效缓解。在63例口服ATD的患者中，36例（57%）在治疗平均4年后达到缓解。然而，没有数据表明如果患者不服用ATD能否达到缓解。大型多年服用ATD的研究报道显示缓解率低。随访200例美国中北部明尼苏达州GD儿童，1年之后25%缓解，2年之后25%缓解；4年之后26%缓解，10年后15%缓解。另外，30%已缓解儿童会疾病复发[16]。随访184例加利福尼亚州GD儿童4年，整体缓解率是23%[17]。在使用ATD 1年后10%缓解、2年后14%缓解、3年后20%缓解、4年后23%缓解。一项阿根廷的儿童研究，113例患者长期服用ATD[18]，10年后，33%患者达到缓解。最近，一项法国研究报道，延长药物治疗在儿童患者中达到50%缓解率。随访154例在1997年至2002年间诊断并服用卡比马唑治疗的GD儿童，观察到4、6、8、10年的缓解率分别是20%、37%、45%和49%[10]。

年龄相关因素也影响缓解概率。32例GD青春期前少年和68例GD青春期少年相比，经过6年治疗后，在青春期前少年中的缓解率是17%和青少年中是30%[19]。另一项研究报道，青春期前及之后队列比较，儿童缓解率是28%，但在缓解率持续时间上青春期前少年是青少年的3倍。ATD在青春期前少年中的不良反应为71%，要高于青少年（28%）和青春期后少年（25%）[20]。

除青春期以外，TSH受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb）水平和甲状腺大小也影响缓解率。成人GD的缓解率在高TRAbs水平患者中为15%，正常TRAbs水平患者中为50%。大腺体和正常腺体相比，缓解率也低很多。

1.5 控制症状

甲状腺机能亢进的GD患者服用ATDs，需要1至2个月他们的甲状腺激素水平才恢复正常[6]。与此同时，可使用β-受体阻断剂治疗，包括普萘洛尔、阿替洛尔或者美托洛尔，用来控制GD症状。当患者有哮喘时，美托洛尔优于非选择性β-受体阻断剂[21]。当甲状腺激素水平正常时，应当停止使用β-受体阻断剂。

2 放射性碘治疗

甲状腺细胞摄取放射性碘131I后，射线造成甲状腺滤泡细胞破坏，故可用于甲状腺功能亢进的治疗。但因为年龄小，131I治疗后可能与甲状腺癌的发生有关，故在指南中不作为儿童及青少年甲状腺功能亢进治疗的首选，但也有一些临床研究提示大剂量131I治疗的安全性。131I的半衰期为6～8 d，并且放射性β粒子和γ射线可造成放射性碘甲状腺消融，因此，于1940年被麻省总医院和麻省技术中心首次应用于临床[22]。美国原子能委员会允许提供釉裂变产物作为药物使用，使有8 d半衰期的131I治疗成为GD治疗的有效方法之一。

2.1 治疗方法

131I治疗GD的目的是为了造成甲状腺功能减退。放射性碘不应当以儿童甲状腺功能正常为治疗目的，应当使用30 000至40 000 cGy（rad）完全消融甲状腺腺体，然而临床更常使用10 000至20 000 cGy造成甲状腺部分或者完全损坏[2]，放射碘治疗后剩余甲状腺组织发生甲状腺癌的风险增大。一般情况下，甲状腺摄取剂量为150 mCi/g（5.5 MBq/g）的放射碘产生辐射吸收剂量，大概有12 000 cGy达到甲状腺。在131I治疗后，暴露于胃、骨髓、肝脏及生殖腺的辐射吸收剂量分别是14、6.8、4.8及2.5 cGy[23]。就整个身体而言，暴露辐射量接近4.0 cGy[23]，因此对甲状腺外的其他组织损伤很小。考虑到胎儿风险，不建议在孕妇中使用131I。

摄碘率和甲状腺组织大小均有可能影响甲状腺破坏程度。放射碘剂量是基于碘摄取和腺体大小，可使用Quimby-Marinelli公式计算：剂量（辐射：Gy）=90×口服131I剂量（mCi）×口服24 h摄取（%）/甲状腺重量（g）×100%。如果患者正在服用抗甲状腺药物，在放射性碘治疗前3～5 d应当停止。在131I治疗后，甲状腺激素从滤泡细胞中释放出来，导致循环甲状腺激素水平在4～10 d内可能增加。因此如果抗甲状腺药物中断过快，可能使腺体中甲状腺激素有过量积累作用，导致治疗后甲状腺危象风险增加[24]。131I治疗大约6～12周后，患者才达到甲状腺功能水平正常或甲减。期间如有甲亢症状可使用β-受体阻断剂控制。大约5%接受合适计算剂量的患者，在131I治疗后甲亢仍持续，推荐这些患者初始治疗6个月后，进行第二次放射碘治疗[25]。大剂量131I相比小剂量131I治疗，患者治愈率更高，因为使用相对小剂量（50～75 mCi/g），治疗1年后仍有30%～50%成人患者存在甲状腺功能亢进[26]。通过比较，在更大剂量（150～250 mCi/g）治疗后，仅仅5%～10%患者仍是甲亢状态[23]。放射性碘治疗能否成功，受甲状腺大小和循环TRAbs水平影响。患者甲状腺较大（>80 g）和TRAb水平高对131I治疗反应性要低于甲状腺较小的患

者[27]。因为大腺体反应性较低，对甲状腺超过80 g患者应当考虑甲状腺切除术。但是，如果选择使用放射碘治疗，应当告知患者额外剂量的风险。然而，手术切除大腺体风险也要高于小腺体切除。

2.2 儿童使用放射性碘治疗

一些研究报道使用131I治疗儿童GD[16]，1岁儿童采用131I治疗后效果极佳。但它被用于治疗这些年幼儿童不常见，也不被推荐。相关研究认为治疗有效性与腺体大小及药物剂量相关[28]。当予以放射碘剂量为80～120 mCi/g甲状腺组织后，28%儿童是甲亢，28%儿童甲状腺功能恢复正常，42%儿童变为甲减；当剂量为150～200 mCi/g甲状腺组织后，仍有5%～20%甲亢，60%～90%变为甲减[2,25]；当剂量为200～250 mCi/g甲状腺组织，37%儿童是甲亢，62%变为甲减；当剂量达300～400 mCi/g甲状腺组织时，无患者甲亢及正常，93%儿童甲减。经过儿科数据与成人数据相比较[28]，儿童甲状腺组织似乎对于131I治疗更加敏感。一些儿童中心予以固定10或15 mCi131I剂量[29]，而不是根据个人计算执行量，也没有研究对比固定剂量和计算剂量在儿童中使用的结果。在成人中，2个不同方法导致相似结果。然而，儿童计算剂量和固定剂量相比较，通过计算剂量可能使用的131I更少。

131I治疗不良反应不常见，一般表现为呕吐和辐射介导的甲状腺炎，后者以前方颈部疼痛为特征[30]。有文章显示儿童和青少年放疗后随访23年，并未见明显并发症发生[31]。尽管对于放射性碘治疗最主要担心的事是潜在恶性肿瘤风险，但随访儿童或青少年时期行放射性碘治疗患者，成人后并没有明显肿瘤发生率。暴露于小剂量辐射后的甲状腺对恶性肿瘤较敏感。小于20岁患者的甲状腺接受小剂量辐射后，甲状腺癌在人群中风险增加，越年轻患甲状腺癌风险越大；相反，大于20岁患者，当甲状腺暴露于小剂量辐射后，甲状腺癌的风险没有明显增加[32]。

有报道称患有严重甲状腺功能亢进的儿童，在131I治疗后发展为甲状腺危象[24]。总之，当131I释放后，这些儿童甲状腺功能亢进较严重。因此如果T4水平＞200 mg/L（200 nmol/L）或者FT4水平＞50 ng/L（60 pmol/ L），在继131I治疗后，儿童应当使用MMI治疗直至T4 和/或FT4水平正常。131I治疗后，应当每月测量T3/T4 和/或FT4水平，因为TSH水平可能在甲亢被纠正后几个月是被抑制的，因此TSH测定可能在治疗后没有意义。一般情况下，在治疗后2至3个月可发展为甲状腺功能减退[28]，如果T4水平低于正常时，需要开始使用左旋甲状腺激素。

2.3 眼病

成人患者在131I治疗后常会发生眼病。然而，与成人不同，儿童很少发展为严重眼病，眼突出程度一般较轻。87例GD儿童使用131I治疗后，90%儿童眼睛突出好转，7.5%没有改变，3%在治疗后眼病加重[33]。在另一中心45例GD儿童中，治疗初期有眼病，一年甚至更长时间药物治疗后，73%患者好转，2%加重[34]。对80例GD儿童行甲状腺次全切除术后9%眼病加重，而对60例行甲状腺全切除后75%稳定[35]。

成人患者中，如有眼病可在131I治疗后3个月进行强的松治疗[36]。然而强的松治疗对于大多数儿童患者并不推荐，首先患儿大多数没有明显眼病，其次延长强的松使用也会导致生长缓慢、体重增加及免疫抑制。但是，强的松可能对于那些有着严重眼病并且用131I治疗的儿童来说是有效的。

3 手术

对GD的手术建议是行甲状腺全切除和近全切除，甲状腺次全切除术有较高的复发率。甲状腺次全切除术后，10%～15%患者会复发甲亢[35]。在甲状腺全切除的儿童及成人患者中，甲状腺功能减退普遍存在。

3.1 术前准备

小于5岁儿童行手术治疗比较好，对于131I反应低下，有着巨大甲状腺（>80 g）的患者推荐由熟练外科医生行手术治疗。

手术准备前，要求患者甲状腺功能正常。一般情况下，可通过持续MMI治疗直至T4水平恢复正常。手术前1周，开始使用碘剂（5至10滴），抑制甲状腺激素产生并使得腺体变硬、血流减少利于手术。更小的儿科患者患暂时性甲状旁腺功能减退风险要高于青少年或者成人患者。为了减轻术后低钙血症，术前予以口服0.5 mg的骨化三醇，每日2次，共3天。术后，使用骨化三醇15天后终止（0.5 mg，每日2次服5 d；然后每日1次服5 d；最后隔日1次服5 d）。使用这种疗法仅5%患者需要术后输注钙；如患者没有术前服用骨化三醇，术后需输注钙的比例高达40%[37]

3.2 术后并发症

甲状腺切除术后急性并发症包括出血、低钙血症和周期性喉神经麻痹。儿童患者中发生率从0至6岁是22%、7至12岁是11%、13至17岁是11%。这些发生率要高于成人患者。并发症发生率也和手术方法相关。由儿科医生手术，甲状腺全切除患者的并发症大约是15%。相比之下，由经验丰富的甲状腺外科医生手术（＞30个甲状腺切除术/年），儿童患者的并发症发生率将近4%。考虑到这些数据，如果当地儿科甲状腺外科医生经验不丰富，GD儿童应该考虑由一个具有丰富经验的甲状腺外科中心的儿科专家进行手术。总之，对于儿童及青少年GD的治疗，应当根据患者年龄、甲状腺组织的大小和自身免疫性疾病的本质来选择合适的治疗方法。

对于小于5岁儿童，应当首先考虑使用MMI治疗。一般情况下ATD药物仅能使用MMI。只有在既不宜手术也不宜131I治疗、且患者对MMI有毒性反应而仍需要ATD治疗时才选用PTU。虽然临床研究提示合适的放射性碘治疗并没有明显增加癌症率，仍建议尽可能在10岁以后再进行放射性碘治疗。放射碘治疗的目的是消融整个甲状腺，而不是以甲状腺功能正常为终点。甲状腺的手术治疗，应选择甲状腺全切或近全切，因为甲状腺次全切的患者仍然有一定的复发率。不管选择何种治疗，治疗GD的所有患者都必须仔细随访，定期复查甲状腺激素水平及可能的不良反应。

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收稿日期:（ 2015-03-06）

通讯作者：*陆志强（1963-），男，主任医师，医学专长或科研方向：代谢和内分泌疾病。E-mail: luzhiqiang@163.com

文章编号：1006-1533(2015)07-0006-06

文献标识码：C

中图分类号：R581.1