围孕、产期女性甲状腺疾病的诊治——以相关指南为基础的临床实践*

围孕、产期女性甲状腺疾病的诊治
——以相关指南为基础的临床实践*

叶红英**李益明***

（复旦大学附属华山医院内分泌科 上海 200040）

摘 要鉴于已知甲状腺激素在胎儿脑发育中的重要作用和甲状腺疾病在育龄期女性中的高发病率，围孕、产期女性甲状腺疾病的诊治备受关注，国内、外有关专业学会都已公布了相关指南以指导临床实践。本文依据最新版的相关指南并结合笔者和国内的临床实践，就围孕、产期女性常见的甲状腺疾病的诊治进行述评。

关键词孕期 甲状腺功能减退症 甲状腺功能亢进症 亚临床甲状腺功能减退症

*基金项目：上海市人口和计划生育委员会局管科技发展基金项目“孕前甲减筛查及妊娠过程随访研究”（项目编号：2012JG09）

The management of thyroid disorders during pregnancy and postpartum

—— clinical practice based on guidelines*

YE Hongying**, LI Yiming***

(Department of Endocrinology and Metabolism, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ABSTRACTDue to the importance of the thyroid hormone in the brain development of fetus and the high prevalence of thyroid diseases in young women, more and more studies were focused on the field of thyroid-related medical issues before and during pregnancy and in the postpartum period. Several practice guidelines were published by the related professional societies at home and abroad to provide some suggestions for the management of thyroid issues in this special period. The diagnosis and treatment of common thyroid diseases in pregnancy and the perinatal period are reviewed based on the latest version of the relevant guidelines and our clinical practice in China, which include hyperthyroidism, hypothyroidism, subclinical hypothyroidism, postpartum thyroiditis.

KEY WORDSpregnancy; hypothyroidism; hyperthyroidism; subclinical hypothyroidism

鉴于甲状腺激素在胎儿脑发育第一期（孕1 ~ 20周）中的重要作用和甲状腺疾病在育龄期女性中的高发病率，2012年5月中华医学会内分泌分会和围产医学分会合作，以2011年美国甲状腺协会制定的指南《美国甲状腺协会关于孕期和产后甲状腺疾病诊断和治疗的指南》（Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and Postpartum）[1]为蓝本，遵循“立足国情、循证为本、求新求实、资源共享”的原则，加入我国学者的研究结果并结合我国临床工作的实际情况，制定、公布了我国的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[2]，以期指导围孕、产期女性甲状腺疾病的筛查、诊断、治疗和随访工作。2012年8月，美国内分泌学会也公布了自己的《妊娠和产后甲状腺功能异常管理：内分泌学会临床实践指南》（Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline）[3]。在临床诊断和处理围孕、产期甲状腺功能异常的实际工作中，

需在遵循上述国内、外各指南的基础上重视个体化的诊治问题。本文就以这些指南为基础并结合临床实践对常见的围孕、产期甲状腺疾病的诊断和处理进行述评。

1 孕期促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平变化及正常参考值

女性妊娠后体内的众多激素水平都会发生很大变化，其中与甲状腺密切相关的变化主要为：①雌激素水平升高，导致肝脏合成的甲状腺素结合球蛋白增加和血清总甲状腺素水平升高。②孕早期时人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）水平显著升高。hCG具有与TSH类似的甲状腺刺激作用。甲状腺激素合成和分泌增加会抑制TSH的分泌，表现为TSH水平降低，从而使孕期女性甲状腺功能检测指标的参考值不同于非孕期参考值。③甲状腺自身抗体阳性的女性妊娠后的此抗体滴度降低，其中孕20 ~ 30周时降至最低，降幅达50%左右[1-4]。前述各指南都建议各医疗单位建立自己的孕期甲状腺激素参考值[1-3]，但国内绝大多数医院都未能按指南推荐的标准方法予以建立。对此，临床上可参考2011年美国甲状腺协会指南[1]推荐的孕期血清TSH正常参考值：孕早期，0.1 ~ 2.5 mIU/L；孕中期，0.2 ~ 3 mIU/L；孕晚期，0.3 ~ 3 mIU/L。

2 母体甲状腺功能对胎儿的影响

甲状腺激素对胎儿的发育、特别是神经系统的发育至关重要。孕早期的胎儿自身无法合成甲状腺激素，须依赖母体提供。无论是甲状腺功能减退症（甲减）、还是甲状腺功能亢进症（甲亢），都会增加妊娠的不良结局发生率。孕期未经治疗的临床甲减会损害胎儿的神经和智力发育，增加胎儿死亡、流产和畸形等的发生率[1-4]。而对近年来受到重视的孕期亚临床甲减，也有越来越多的临床研究显示其可能影响胎儿的智力发育[1-4]。

3 围孕期甲状腺疾病的筛查

我国指南[2]支持医院和妇幼保健部门开设孕前咨询门诊，支持对孕早期女性开展甲状腺疾病筛查，筛查指标包括血清TSH、游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）和甲状腺过氧化物酶抗体，筛查时机以孕8周前为佳。国外指南规定[1,3]，符合以下情况的孕妇应在孕早期进行甲状腺疾病的筛查：年龄＞30岁；自身有免疫性甲状腺疾病或甲减家族史；自身有甲状腺疾病史或表现，如甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺自身抗体阳性、甲减症状或体征、明确为甲亢并在接受抗甲亢药物治疗或者经同位素或手术治疗后、甲状腺手术史等；1型糖尿病或其他自身免疫性疾病；不孕症；既往流产或早产史；头颈部放疗史；生活在碘缺乏区。

4 患有甲状腺疾病女性的孕前处理、妊娠时机和孕期监测

患有Graves病甲亢的女性应在孕前咨询内分泌专科医生，在使用抗甲亢药物治疗并将自己的甲状腺激素（包括血清总和游离三碘甲状腺原氨酸、血清总甲状腺素和FT4）水平控制在正常范围内后可考虑怀孕[1-3]，最好在使用的抗甲亢药物逐步减量至维持剂量或已完成整个抗甲亢药物治疗疗程后再怀孕。甲巯咪唑可致胎儿发育畸形，而丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）可能导致严重的肝脏损害，故前述各指南都建议应在孕早期优先选用PTU，同时在孕期停止联用左甲状腺素（levothyroxine, LT4）[1-3]。为避免孕期换用药物可能发生的药物不良反应或甲状腺功能变化并尽可能减少胎儿对甲巯咪唑的暴露，笔者赞同在有妊娠计划时就将甲巯咪唑更换为PTU，待甲状腺功能和用药剂量稳定后备孕。甲巯咪唑和PTU的等效剂量比为10∶1 ~ 15∶1[1-3]。换用药物和确认妊娠后需每月检测1次甲状腺功能并据此调整用药剂量。部分孕前已在使用维持剂量的抗甲亢药物治疗的甲亢孕妇可在其孕中、晚期停用抗甲亢药物。产后甲状腺功能可能发生变化、包括甲亢加重或复发，所以仍需监测甲状腺功能，并据此调整或重新开始抗甲亢药物治疗。注意Graves病甲亢孕妇有罹患产后甲状腺炎的可能，临床上需予鉴别。此外，在孕24 ~ 28周时应检测血清TSH受体抗体水平[1-3]，并对该指标值升高3倍以上的孕妇加强对其胎儿的监测，以发现胎儿的甲状腺异常。产后仍需使用抗甲亢药物治疗的女性可以哺乳，但建议在哺乳后再用药，并监测婴儿的甲状腺功能[1-4]。选择同位素治疗的甲亢患者至少在治疗结束半年后且甲状腺功能正常时才可考虑怀孕[1-3]。如发生甲减则按甲减处理。

明确诊断为甲减的女性孕前应咨询内分泌专科医生，选用LT4治疗，其中对原发性甲减女性应将其TSH水平控制在2.5 mIU/L以下[1-4]。对较少见的中枢性甲减女性，应将其血清总甲状腺素和FT4水平控制在正常范围的中值附近、血清总三碘甲状腺原氨酸和游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）水平控制在正常范围内。甲减女性孕期使用的LT4剂量需增加。一旦确

认受孕，应在孕1 ~ 20周间每月1次、孕26 ~ 32周间复测1次甲状腺功能，并根据检测结果调整LT4的剂量，使原发性甲减女性的TSH水平维持在孕期正常参考值范围内[1-4]。产后需将LT4剂量减至孕前剂量，2个月后复查甲状腺功能，据此调整用药剂量。使用LT4治疗的甲减女性可正常哺乳。另外，对乳头状甲状腺癌（thyroid papillary carcinoma, TPC）治疗后甲减女性，其TSH水平的控制目标值应遵循TPC治疗的TSH目标值[1-3]。

对经孕前健康筛查发现的甲状腺异常女性，应先进行相应的鉴别诊断和治疗，常见情况包括甲状腺自身抗体阳性和亚临床甲减。对甲状腺自身抗体阳性、但甲状腺功能正常的女性无需治疗，确认受孕后在整个孕期每月检测1次甲状腺功能；若孕期检测发现异常、特别是TSH水平高于孕期正常参考值，可给予LT4治疗[1-3]。对孕前健康筛查提示为亚临床甲减的女性，应立刻开始给予LT4治疗，治疗目标同甲减女性（TSH水平＜2.5 mIU/L)[1-4]。对TSH水平在正常范围内、但＞2.5 mIU/L的女性是否给予LT4治疗，临床实践中有不同的处理意见。目前，前述各指南都建议甲减女性的孕前TSH水平应控制在2.5 mIU/L以下[1-3]，但未建议所有备孕女性的孕前TSH水平应＜2.5 mIU/L。

5 孕期筛查发现甲状腺异常的处理

由于孕期甲状腺疾病筛查的推广，被发现甲状腺异常的孕妇越来越多，主要包括甲状腺自身抗体阳性、甲状腺毒症（伴或不伴FT3、FT4水平升高的TSH水平降低）、甲减或亚临床甲减和低甲状腺素血症。

甲状腺自身抗体阳性、但甲状腺功能在孕期正常参考值范围内的孕妇发生流产和早产等不良妊娠结局的发生率升高，但目前尚无有效的干预措施。由于甲状腺自身抗体阳性的孕妇在孕期发生甲状腺功能异常的几率增加，孕期需监测甲状腺功能（孕前20周每月1次、孕26 ~ 32周复测1次），发现异常则需要进行相应处理[1-4]。常见的异常是TSH水平升高，可给予LT4治疗，以将TSH水平控制在孕期正常参考值范围内[1-4]。

孕妇罹患甲状腺毒症时应先鉴别病因，注意鉴别hCG相关的妊娠甲亢综合征（syndrome of gestational hyperthyroidism, SGH），又称妊娠剧吐一过性甲状腺功能亢进症）和Graves病甲亢，但禁行吸碘率和同位素显像检查进行鉴别[1-4]。随着孕期甲状腺疾病筛查的普及，SGH日趋多见，常发生于多胎和妊娠剧吐孕妇中，一般出现在妊娠前半期，呈一过性，且甲亢症状不明显或轻度，甲状腺自身抗体多为阴性。这类孕妇无需抗甲亢药物治疗，每月复查直至甲状腺功能恢复正常即可。不过，Graves病甲亢孕妇往往甲状腺自身抗体阳性伴甲状腺肿大，多数有甲亢的高代谢症状，甲状腺激素水平亦高于SGH孕妇，应给予抗甲亢药物治疗，以尽快将血清FT4水平控制至接近或稍高于孕期正常参考值上限。由于β-受体阻滞剂治疗与胎儿宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，所以不推荐甲亢孕妇使用。孕早期应选用PTU治疗，起始剂量需结合甲亢的严重程度决定。治疗初期应每2周复查1次甲状腺功能，了解疗效并根据FT3和FT4水平调整用药剂量[1-4]。

孕期筛查发现为甲减（TSH水平升高伴FT4水平降低或TSH水平＞10 mIU/L）的孕妇应尽快开始使用LT4治疗，以尽早将TSH水平控制在孕期正常参考值范围内[1-4]。LT4的治疗剂量应根据甲减的严重程度和孕妇的体重决定，常用50 ~ 100 μg/d，但需随孕期增加而增加，随访频率则同孕前甲减女性。产后使用的LT4应适当减量，6周后复查甲状腺功能并据此调整用药剂量。

对孕期筛查发现的亚临床甲减（TSH水平高于孕期正常参考值、但＜10 mIU/L，FT4水平在孕期正常参考值范围内）孕妇，我国指南[2]建议对甲状腺自身抗体阳性的孕妇给予LT4治疗（常用起始剂量为25 ~ 50 μg/d），以将其TSH水平控制在孕期正常参考值范围内，随访频率则同孕前甲减女性。对甲状腺自身抗体阴性的亚临床甲减孕妇是否给予LT4治疗，目前仍需进行更多的前瞻性随机、对照临床研究。我国指南既不推荐、也不反对，而2012年8月美国内分泌学会指南[3]却考虑到可能获益大于可能风险，故建议同样给予LT4治疗，这也已为国内众多内分泌专科和产科医生认可并用于临床实践。对孕期筛查发现的亚临床甲减女性，产后停用LT4，产后6周复查甲状腺功能，再制定进一步的治疗方案。

对孕期筛查和随访发现的单纯性低甲状腺素血症（TSH水平在孕期正常参考值范围内、但FT4水平低于孕期正常参考值）孕妇，由于治疗的利弊尚不清楚，目前不推荐予以干预[1-4]。

6 产后甲状腺炎的处理[1-4]

产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis, PPT）为自身免疫性甲状腺疾病在产后1年这一特殊时段中的特殊表现。由于孕前和孕期甲状腺疾病筛查的普及以及对自身免疫性甲状腺炎、特别是桥本甲状腺炎孕妇产后的随访，

PPT的识别率和诊断率均趋提高。典型的PPT会经历3期：甲状腺毒症期（此时甲状腺组织被破坏，甲状腺激素释放增加）、甲减期和恢复期。PPT女性的甲状腺可肿大，但不伴疼痛和发热，临床就诊时可能处于其中任何一期。PPT可见于原诊断为桥本甲状腺炎伴或不伴甲减和已缓解的Graves病甲亢女性中，表现为维持治疗状态下甲状腺功能指标的多样性变化。甲状腺毒症期不宜使用抗甲亢药物治疗，但应每月随访甲状腺功能；进入甲减期且甲减症状严重的可给予LT4治疗，同时每月监测甲状腺功能；恢复期则应停药。部分PPT可转为永久性甲减。对所有PPT女性均应长期随访甲状腺功能。

7 孕期碘摄入问题

孕期由于TSH合成增加、肾脏碘排泄增加，碘需要量也增加。WHO推荐孕期和哺乳期女性的碘摄入量为250 μg/d，建议在正常饮食的基础上再补充150 μg/d的碘，碘源最好为碘化钾[1-4]。但目前国内缺乏适宜的碘化钾制剂，故临床实践中以饮食中选用加碘盐和增加海产品摄入为主要替代措施。不过，孕妇也须避免含碘药物和诊断试剂所致碘过量带来的甲状腺功能异常风险。目前，前述各指南都未规定罹患各种甲状腺疾病的孕妇的碘摄入量。

参考文献

[1] Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum [J]. Thyroid, 2011, 21(10): 1081-1125.

[2] 中华医学会内分泌分会, 中华医学会围产医学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(5): 354-444.

[3] De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(8): 2543-2565.

[4] Nathan N, Sullivan SD. Thyroid disorders during pregnancy [J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2014, 43(2): 573-579.

收稿日期：（2015-03-05）

通讯作者：***李益明，医学博士，主任医师，博士研究生导师。研究方向：神经内分泌、围孕/产期内分泌代谢病和肥胖症。E-mail: yimingli@fudan.edu.cn

作者简介：**叶红英，医学博士，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：神经内分泌、围孕/产期内分泌代谢病和肥胖症。E-mail: dryehongying@hotmial.com

文章编号：1006-1533(2015)07-0003-03

文献标识码：C

中图分类号：R581