脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素α—2a治疗慢性乙型病毒性肝炎合并肝功能异常随机安慰剂对照的临床研究

罗燕 李晓然 何津 江晓辉 郝磊

[摘要] 目的 评价脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎（CHB）合并肝损伤的临床疗效的协同性。 方法 入选92例CHB合并肝损伤患者，治疗组46例给予PEG-IFNα-2a的同时联合脱氧核苷酸注射液200 mg/次静脉滴注。对照组46例仅给予PEG-IFNα-2a皮下注射，两组连续治疗48周后评估CHB血清标志物及肝功能指标。 结果 治疗组HBV-DNA阴转率（60.7% vs 39.2%）、HBeAg阴转率（34.8% vs 15.2%）、HBsAg阴转率（28.3% vs 10.8%）更高。治疗组ALT、AST、TBiL、ALP水平分别为（51.6±12.4）U/L、（51.8±12.8）U/L、（23.5±7.6）μmol/L、（87.2±24.2）U/L。对照组分别为（72.3±15.3）U/L、（70.8±13.4）U/L、（33.4±6.8）μmol/L、（158.4±28.7）U/L，即治疗组更低。另外治疗组血清总蛋白水平、血清白蛋白、A/G水平分别为（76.2±9.2）g/L、（37.5±8.3）g/L、（1.8±0.3）。对照组分别为（65.2±8.2）g/L、（32.3±7.9）g/L、（1.4±0.3）。两组具有明显的差异（P<0.05）。治疗过程中，治疗组白细胞减少发生率为6.5%，血小板减少发生率4.3%。对照组发生率则分别为26.1%、23.9%，两组比较具有统计学差异（P<0.05）。 结论 脱氧核苷酸联合PEG-IFNα-2a具有协同性，同时可减少干扰素的血液不良反应。

[关键词] 脱氧核苷酸；干扰素；病毒性肝炎；肝功能异常

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）02-0027-03

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的发病机制至今尚未明确，治疗上也无特效方法。干扰素是治疗CHB最广泛的临床药物[1]，其聚乙二醇化使得干扰素半衰期延长，维持时间更长，病毒血清标志物转阴更高，但干扰素依然面临着转阴率较低，骨髓抑制过高，全身性不良反应较多等问题，限制了其长期、广泛的临床应用[2]。脱氧核苷酸可激活人体NK细胞、T淋巴细胞，修复肝脏细胞，促进肝脏细胞再生，同时还促进白细胞、血小板增殖[3]。因此与干扰素可能存在一定的协同性。本研究于2012年10月～2013年8月开展，探讨脱氧核苷酸与干扰素联合应用的协同性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：18～65岁，男女不限；诊断标准参照中华医学会传染病与寄生虫学会制定病毒性肝炎诊断治疗共识；HBsAg、HBeAg阳性超过8周；HBV-DNA> 10000 copies/mL；ALT、AST或ALP>2XULN；患者签署知情同意书[4]。排除标准[5]：自身免疫性肝炎、脂肪性肝病或药物肝损伤患者；重症肝炎或肝衰竭患者或血清ALT或AST>5XULN；精神分裂症或患者依从性较低；治疗过程中给予其他保肝药物。最终入选92例CHB合并肝损伤患者，治疗组46例，男31例，女15例，平均年龄（36.2±10.2）岁，平均病程（7.1±3.4）年。入选时ALT水平为（143±97）U/L，AST水平为（137.8±76.3）U/L，TBiL水平为（58.4±7.8）μmol/L，HBV-DNA含量为（5.2±1.4）×107 copies/mL。对照组46例，男30例，女16例，平均年龄（38.5±8.6）岁，平均病程（7.2±1.6）年。入选时ALT水平为（141±72）U/L，AST水平为（132.8±80.2）U/L，TBiL水平为（54.7±8.9）μmol/L，HBV-DNA含量为（5.4±1.2）×107 copies/mL。因此两组临床资料均衡（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法[6]

治疗组46例，给予PEG-IFNα-2a治疗，180 μg/周，皮下注射，每周1次，连续48周，同时给予脱氧核苷酸注射液（厂家：北京赛升药业股份有限公司，规格：2 mL∶50 mg，国药准字：H11022106）200 mg/d溶于100 mL0.9%NS，静脉滴注1 h（60～80滴/min）。对照组仅给予PEG-IFNα-2a皮下注射，给药方法同治疗组，两组均连续给药48周。两组均给予营养支持治疗，维生素、脂肪乳、支链氨基酸治疗组。

1.3 评价指标[7]

随访至48周，评价指标包含：①乙肝血清学标志物：HBeAg转阴率、HBsAg阴转率、HBV-DNA阴转率（<104 copies/mL）；②肝功能指标：包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBiL）水平、碱性磷酸酶（ALP）水平；③血清蛋白水平：包括血清总蛋白、血清白蛋白、白球比。④不良反应。

1.4 统计学处理

采用SAS8.0统计学软件包进行处理，计数资料采用百分比表示，计量资料采用（x±s）表示。基线采用方差分析，方差齐性采用χ2检验或t检验。方差不齐则采用非参数检验方法。采用双侧检验方法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组阴转率比较

治疗组HBV-DNA阴转率（60.7% vs 39.2%）、HBeAg阴转率（34.8% vs 15.2%）、HBsAg阴转率（28.3% vs 10.8%）均高于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组阴转率比较[n（%）]

2.2 两组肝功能指标比较

两组ALT、AST、TBiL、ALP水平具有明显的统计学差异（P<0.05）。见表2。

表2 两组肝功能指标变化（x±s）

2.3两组血清蛋白水平比较

血清总蛋白水平、血清白蛋白、A/G水平具有明显的统计学差异（P<0.05）。见表3。

表3 两组血清蛋白水平比较（x±s）

2.4 不良反应

治疗组白细胞减少发生率为6.5%，血小板减少发生率4.3%。对照组发生率则分别26.1%、23.9%。两组比较具有统计学差异（P<0.05）。

3讨论

干扰素具有极强的抗病毒作用，是国内外普遍用于病毒性肝炎的首选药物，约20%的患者可能转阴，因此入选中华医学会肝病学分会制定的治疗指南（I类推荐，A级证据）[8]。但是干扰素停药后的复发导致转阴率偏低，干扰素导致的骨髓抑制、肝损伤是干扰素停药或减量最重要的原因之一。因此临床上急需一种与干扰素配合，既能提高转阴率，又能减轻干扰素所致肝损伤、骨髓抑制不良反应的药物[9]。脱氧核苷酸促进白介素及IFN合成及释放，同时DNA注射后，患者NK细胞及T淋巴细胞水平均显著上升，因此脱氧核苷酸具有激活人体免疫功能的作用，可能增加干扰素的病毒清除能力。另外脱氧核苷酸DNA复制，RNA转录，促进氨基酸合成蛋白质，因此有可能提高白蛋白、总蛋白水平，提高外周白细胞、血小板水平，从而减轻干扰素所致的不良反应[10]。本研究采用脱氧核苷酸与干扰素联合应用后，相比于单独使用干扰素，HBV-DNA阴转率（60.7% vs 39.2%）、HBeAg阴转率（34.8% vs 15.2%）、HBsAg阴转率（28.3% vs 10.8%）更高。治疗组ALT、AST、TBiL、ALP水平更低。另外两组血清总蛋白水平、血清白蛋白、A/G水平具有明显的差异（P<0.05）。治疗过程中，治疗组白细胞减少发生率为6.5%，血小板减少发生率4.3%。对照组发生率则分别为26.1%、23.9%。两组比较具有统计学差异（P<0.05）。因此本研究证实，脱氧核苷酸既能激活免疫功能，增强病毒清除力，与干扰素联合可增强病毒的清除率。又能促进肝脏蛋白质的合成，促进肝细胞新生，促进受损肝细胞修复，逆转低蛋白血症，有利于肝功能的恢复。还能作为白细胞、血小板的增殖底物，减轻干扰素的血液毒性等不良反应，因此值得临床进一步推广。

[参考文献]

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（收稿日期：2014-08-07）