红曲对肾病综合征的治疗进展

史 阔 审校 马晓燕

辽宁中医药大学(沈阳110032)

红曲对肾病综合征的治疗进展

史 阔 审校 马晓燕△

辽宁中医药大学(沈阳110032)

目的：探讨红曲在肾病综合征治疗方面的近况。方法：对近几年相关文献进行整理分析。结果：红曲能有效降低肾病综合征患者的血脂，并减少蛋白尿和升高血浆白蛋白，且具有一定的安全性。结论：红曲对肾病综合征的治疗效果显著。

肾病综合征(Nephrotic syndrome)是多种肾脏病理损害所致的严重蛋白尿及其引起的一组临床表现，包括大量蛋白尿(尿蛋白大于3.5g/d)；低蛋白血症(血浆白蛋白低于30g/L)；水肿；血脂升高[1]。肾病综合征的患者常常伴随有高脂血症，相关研究发现，高血脂作为一个危险因素，常常参与、介导和加重肾脏的损害，因为其不仅可以使已经病损的肾脏固有细胞受到刺激而增值，而且可以使细胞外基质大量合成，从而使肾脏功能的恶化加速。因此，降血脂的治疗在预防和延缓肾小球硬化以及肾功能衰竭等方面就具有重要的临床意义。目前，他汀类药物被广泛地应用于伴有高血脂的肾病综合征的治疗，因为其不仅能够使血脂降低，而且具有良好的保护肾脏的功能，且对肾脏的保护并不完全依赖于降脂作用[2]。

红曲(Red Yeast Rice)是一种紫红色的米曲，是在大米上接种红曲霉属菌种而生成的。李时珍《本草纲目》中记载:“红曲，甘、温、无毒，主治消食活血，健脾燥胃，治赤白痢下水谷。酿酒，破血行药势。治女人血气痛及产后恶血不尽，擂酒饮之，良。”上世纪七十年代末，日本学者远藤章教授从红曲霉的培养物中分离出了一种生理活性物质，叫做Monacolin K，使得红曲在全世界范围内得到广泛关注。现代药理学研究显示，红曲中含有洛伐他汀，即Monacolin K，主要用于降低血脂。近些年，我国学者也对红曲及其相关产品进行了许多研究，研发了诸多中药复方制剂，应用于肾病综合征的治疗。现对近几年红曲在肾病综合征的治疗方面的近况及作用机制综述如下。

1 治疗高脂血症 1.1 以红曲为主的中成药 姚颖等[3]以潘生丁、华法令和泼尼松治疗20例伴有高脂血症的肾病综合征的患者，以此作为对照组，治疗同样的另外30例患者，在前法基础上加服血脂康胶囊，以此作为治疗组。于服药前、服药8周后分别检测肝功能和血脂。结果显示，治疗组在治疗8周后，与对照组相比，降脂疗效显著。曹宗新等[4]用抗凝药物和糖皮质激素治疗25例患原发性肾病综合征的患儿，以此作为对照组，治疗同样的另外30例患者，在前法基础上加服血脂康胶囊，以此作为治疗组。于服药前、服药4周后、服药8周后分别检测肝功能和血脂。结果显示，与4周前相比，治疗组的血脂水平显著降低(P<0.01)；治疗8周后，治疗组肝功能和血脂基本都恢复到正常水平, 而对照组仍高于正常水平，两组间比较有明显差异，说明降脂疗效显著。这些临床研究显示，红曲能有效降低血脂，联合红曲制剂治疗高脂血症的效果优于单纯应用激素治疗。

1.2 以红曲为主的中药复方 周小林等[5]用山楂、红曲、荷叶、熟地、山药、首乌、白术、茯苓、半夏、泽泻、陈皮、丹参等药物配伍组成水煎剂山楂红曲荷叶汤，有关实验研究显示，山楂红曲荷叶汤有抑制大鼠血管平滑肌增殖的作用，对防治由高血脂而引起的动脉粥样化硬化有一定的临床应用价值。这与中医学对高脂血症的认识及治疗异曲同工。祖国医学认为，高脂血症的基本病机是由于脾失健运而导致的痰浊内生，因此治疗此症的基本原则为健脾化痰、活血化瘀。红曲素有活血化瘀、健脾消食、除湿祛痰的功效，与其它中药材合理配伍，从根本上改善高血脂患者的体质，从而可起到降血脂的作用。

2 减少尿蛋白 姚颖等[3]的临床实验研究显示，在常规治疗上给予口服血脂康胶囊8周后的治疗组与对照组相比，24小时尿蛋白定量明显减少，两组间比较有显著性差异。曹宗新等[4]的临床实验研究显示，在常规治疗上加服血脂康胶囊的治疗组与对照组相比，治疗4周后，24小时尿蛋白定量明显减少，两组间比较有显著性差异；治疗8周后，治疗组的24小时尿蛋白定量基本上恢复至正常水平, 疗效要明显优于对照组。这些研究说明，联合红曲制剂减少蛋白尿的效果要优于单纯常规治疗。

3 升高血浆白蛋白 高丹等[2]单独用辛伐他汀片治疗14例患肾病综合征的患者，将其定为对照组，以辛伐他丁片加服脂必泰治疗16例同样的患者，将其定为联合组。于治疗前、治疗4周后、治疗8周后分别检测两组患者的血浆白蛋白水平。结果显示，治疗4周后，与治疗前相比，两组患者的血浆白均升高，治疗8周后，与对照组相比，联合组的血浆白蛋白明显升高。说明辛伐他丁片联合脂必泰升高血浆白蛋白水平的效果要优于单纯应用辛伐他丁片。

4 对肾脏的保护作用 研究显示，Monacolin类化合物有较好地保护肾脏的功能。增生和蓄积的细胞外基质可以引起肾小球的硬化，而细胞外基质的增生和蓄积又是由系膜细胞的增生引起的。现代药理学研究显示，肾小球系膜细胞的增生和细胞外基质的分泌可以被Monacolin K有效地抑制。这些为红曲及Monacolin类化合物在肾脏疾病的防治方面提供了有利的客观依据[6]。Ye P等的研究结果显示，长期服用血脂康胶囊能够降低尿微球蛋白，改善肾脏功能，其主要是通过对循环免疫复合物、β2微球蛋白、免疫球蛋白G、血浆α1微球蛋白等的降低完成的[7]。

5 红曲的功效及作用机制 肾病综合征为西医病名，根据其临床表现，祖国医学多从“水肿”加以论治。《医门法律·水肿》中记载：“经谓之二阳结谓之消，三阴结谓之水。……三阴者，手足太阴脾肺二脏也。胃为水谷之海，水病莫不本之于胃，经乃以属之脾肺者，何耶？使足太阴脾足以转输水精于上，手太阴肺足以通调水道于下，海不扬波矣。惟脾肺二脏之气，结而不行，后乃胃中之水日蓄，浸灌表里，无所不到也。是则脾肺之权，可不伸耶？然其权尤重于肾，肾者，胃之关也，肾司开阖，肾气从阳则开，阳太盛则关门大开，水直下而为消，肾气从阴则阖，阴太盛则关门常阖，水不通为肿。经又以肾本肺标，相输俱受为言，然则水病，以肺、脾、肾为三纲矣。”故肺、脾、肾为水肿的主要病位，而肾是其中最关键的。肾的气化功能失常，统摄无权，导致水谷精微不得封藏，外泄而出，从而形成蛋白尿；肺失通调，脾失转输，肾失开阖，三焦气化不利，导致水液泛溢肌肤，从而形成水肿；脾肾阳气亏虚，无力运化，导致水谷精微无法正常输布，化为痰湿膏脂，堆积于体内，从而形成高血脂。痰饮水湿也可以使气机阻滞，气滞又会导致血瘀，血行不畅，瘀血内停，以此形成痰瘀互结之证。高脂血症与祖国医学中的“膏”“脂”相类似，《灵枢·五癃津液别》中记载:“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股。”《灵枢·卫气失常论》中记载：“人有脂、有膏、有肉。”并将人分为“脂人”、“膏人”、“肉人”,认为“膏者，多气而皮纵缓，故能纵腹垂腴；肉者，身体容大；脂者，其身收小。”张景岳《类经》中记载:“精液和合而为膏，以填补骨空之中，则为脑为髓，为精为血。”张志聪《灵枢集注》中记载:“中焦之气，蒸津液化，其精微溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏脂丰满。”《素问·经脉别论》中记载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”，“食气入胃，散精于肝，淫气于筋。食气入胃，浊气归心，淫精于脉”。因此，通过脾的运化，肺的敷布，肾的蒸腾作用，“脂”“膏”上通于脑补益脑髓，以助元神；内注于脉充盈血府，以养周身；外达于肤化为淖泽，以润肢节。以脾主运化，为后天之本，气血生化之源。故膏脂的吸收、化生、转运与输布，与脾的运化功能有着不可分割的联系。红曲味甘性温，可温补脾肾,使脾复健运，肾复固摄，水谷精微得以封藏，从而使尿蛋白减少。同时，红曲又有健脾燥湿、消食活血之功效，祖国医学认为，高脂血症发生的基本病机是脾气虚弱，气滞痰瘀，红曲可祛湿化痰，活血散瘀，使血脂降低。李时珍《本草纲目》曰：“人之水谷入于胃，受中焦湿热熏蒸，游溢精气，日化为红，散布脏腑经络，是为营血，此造化自然之微妙也。造红曲者，以白米饭湿热郁蒸变而为红，即成真色，久亦不渝，此乃人窥造化之巧者也。故红曲有脾胃营血之功，得同气相求之理。”此观点为红曲在升高血浆白蛋白方面提供了理论依据。现代药理学研究显示，至今为止，红曲菌发酵产物中已分离出包括Monacolin K，Monacolin M，Monacolin L，Monacolin J等在内的11种化合物，其中Monacolin K活性最强。这类化合物的结构与人体内的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA) 非常相似，作为控制人体合成胆固醇速度的关键酶，HMG-CoA 的还原酶可以被Monacolin类化合物有效地抑制，从而使内源性胆固醇的合成有效的减少或被阻断，以降低血脂[8]。另外，细胞表面的特异性低密度脂蛋白(LDL)受体的合成率与细胞内胆固醇的含量呈负相关关系。Monacolin 类化合物可以有效地降低细胞内的胆固醇含量，从而代偿性地使细胞膜内的LDL受体的数量增加、活性增强，以此降低LDL和TG(甘油三酯)的水平，表现出显著地降低血清总胆固醇(TC)和降低血脂的作用。因此，天然红曲中的Monacolin类化合物的发现，使红曲成为了天然药物中降血脂的首选药物，在全世界范围内受到广泛地关注与应用。但是，在使蛋白尿减少、使血浆白蛋白升高方面，目前红曲的作用机理研究较少，有待进一步探索。

6 红曲的安全性 近年来，中外学者对红曲的研究越来越深入，因为红曲在医药领域的应用越来越广泛。上世纪九十年代中期，法国的Blanc教授第一次研究证实了红曲中含有桔青霉素(citrinin)，这是一种真菌霉素，对人和牲畜都有一定的危害性。对大白鼠和小白鼠进行桔青霉素的皮下注射，67mg/kg和35mg/kg分别为其LD50值，属于中等偏剧毒性。肾脏是桔青霉素作用于机体的主要靶器官，其可以引起肾脏变肥大、尿量增多、肾小管扩张和上皮细胞变性坏死等症状。有研究显示，如果以200mg/(kg·d-1)的用量在猪的饲料中加入桔青霉素,猪会在1～2个月内出现肾脏类疾病。此外，桔青霉素还可以引起如呕吐、腹泻、致畸、致癌和诱发基因突变等不良反应。目前，我国红曲色素的提取工艺多采用有机溶剂提取，而桔青霉素与红曲色素均可以溶于有机溶剂，因此我国目前市场上流通的绝大部分红曲色素都混有不同程度的桔青霉素。在2000年的东方红曲国际研讨会上，一份来自日本的报告显示，采用日本厚生省标准测定3个中国红曲色素样品，其中均有不同程度的桔青霉素的超标，这为我国红曲色素及功能性红曲的广泛应用和对外出口敲响了警钟。现在，世界许多国家已将桔青霉素作为食品污染的严格控制指标。德国、日本等国家甚至明确地提出了若从中国进口红曲，必须要有安全生产菌种和不含桔青霉素的证明。但是并非所有的红曲都会产生桔青霉素，而且桔青霉素的产生与否不仅与发酵菌种关系密切，而且与生产方法息息相关，所以在红曲的生产过程中，菌种的筛选与工艺的优化是决定红曲质量的关键性因素。江南大学的教育部工业生物技术重点实验室经过研究，培育并筛选出了1株高产开环式的Monacolin K的红曲霉菌，由于该红曲霉菌在固态以及液态发酵红曲产品中均未能检测出桔青霉素，在以谷氨酸和葡萄糖为主的培养液、蔗糖培养基及酵母提取物中也均未能检测出桔青霉素，因此，该菌株可以初步被证实不能合成桔青霉素[9]。这些研究表明，只要严格控制红曲的生产过程，避免出现影响红曲质量的不利因素，红曲的应用就具有一定的安全性。目前，在生产红曲的所有方法中，固态发酵法是使用最广泛的方法，与液态发酵法相比，运用固态发酵法生产红曲具有投资少、产量大、生产经验丰富等诸多优点。因此，我们相信，通过现代先进的科学技术使发酵工艺不断地优化和改善，今后有望生产出大量的富含活性成分Monacolin K 且不含桔霉素的功能性红曲。同时，红曲与其它药物合用时也会产生相互作用。药物的相互作用是指由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起的药物药代动力学和药效学的改变。实验研究显示，使用红曲及其相关产品时不要服用能与洛伐他汀发生相互反应的其它药物。另外，对用水浸泡过的不含级性组份的红曲和未处理过的包含极性组份的红曲进行药物药代动力学研究，结果发现，红曲中含有极性组分时对药代动力学的影响大于去除极性组分的红曲，因此在使用红曲产品时要注意是否去除了极性组分；另一结果是红曲与药物戊脉安会发生相互作用，因此应避免共同使用。国外相关研究显示，红曲与阿奇霉素也能发生相互作用，导致横纹肌溶解，因此也不可共同使用。研究显示，红曲中的红曲色素是一种良好的食用色素，它性能稳定，耐热性强，加热到100℃～200℃依然稳定，同时它对紫外线也相当稳定，不易褪色，只有在太阳光的直射下，色度才稍有降低，另外，红曲色素几乎不受氧化剂、还原剂的影响。实验研究显示，食用红曲色素安全无毒。急性毒性实验中,小鼠口服的最大剂量为18g/kg，未引起死亡。而腹腔注射红曲色素LD50在4g/kg 以上，在慢性毒性实验中，将红曲发酵液稀释10倍，喂食大白鼠2年，结果发现，对照群10只中有3只死亡,而喂食红曲的组中却没有发现1例死亡,因此证实其有延长动物寿命的作用。同时安全性毒性实验、慢性毒性实验以及致突变性试验均显示其毒性，且无致突变作用。因此,红曲色素是值得大力推广的食用天然色素。

7 结 论 红曲对肾病综合征有着很好的临床疗效，以其具有降低血脂、减少蛋白尿、升高血浆白蛋白的作用且安全性良好而被越来越多地应用于临床。目前，红曲的降血脂机理已经比较明晰，但是减少尿蛋白、升高血浆白蛋白等方面机理的研究还有待进一步的深入。尤其是红曲与其它药物的配伍以及安全性方面，更是需要更加深入的研究，才能为红曲提高科技含量和安全保障，使红曲得到更合理的应用以及开发出更多的红曲产品，从而能更好地为防治肾脏疾病服务。

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[5] 周小林，朱永强.自拟山楂红曲荷叶汤降血脂的实验研究[J].国医论坛,2012，27(6)：48-49.

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肾病综合征/中医药疗法 @红曲

R322.6

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.12.061

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