晚期肺癌不同中医证型化疗后骨髓抑制规律性的研究

刘丽荣 张海波 张馥丽 朱燕娟 广东省中医院（广州510120）

由于吸烟、环境污染等因素，我国肺癌发病率逐年增高，现发病率、病死率位居恶性肿瘤的第1位。约70%～80%肺癌患者临床确诊时已是Ⅲ、Ⅳ期。化疗是晚期肺癌常见治疗方法，以铂类为基础的双药化疗方案为标准治疗方案。骨髓抑制是化疗最常见的不良反应，是造成患者不能按时足量完成化疗，或导致严重感染而死亡的重要原因。本研究通过探讨晚期非小细胞肺癌不同中医证型化疗后骨髓抑制的规律性，为中医药防治化疗后骨髓抑制提供理论依据。

临床资料 观察病例共145例均来源于2013年1月～2015年5月在广东省中医院肿瘤科和广东省人民医院肺科的住院患者。145例，男94例，女51例，其中气虚痰湿组男29例，女17例；阴虚热毒组男15例，女10例；气阴两虚组男25例，女14例；气血瘀滞组男25例，女10例。年龄38～70岁，平均年龄55.9岁。病理类型鳞癌48例，腺癌92例，其他5例，其中气虚痰湿组鳞癌15例，腺癌29例，其它2例；阴虚热毒组鳞癌8例，腺癌17例；气阴两虚组鳞癌12例，腺癌25例，其它2例；气血瘀滞组鳞癌13例，腺癌21例，其它1例。临床分期：IIIB21例，Ⅳ124例，其中气虚痰湿组IIIB期6例，Ⅳ期40例；阴虚热毒组IIIB期4例，Ⅳ期21例；气阴两虚组IIIB期6例，Ⅳ期33例；气血瘀滞组IIIB期5例，Ⅳ期30例。体力状况评分：PS 0分59例，PS 1分86例，其中气虚痰湿组PS 0分18例，PS 1分28例；阴虚热毒组PS 0分11例，PS 1分14例；气阴两虚组PS 0分16例，PS 1分23例；气血瘀滞组PS 0分14例，PS 1分21例。各证型基线对比，性别、年龄、病理类型、临床分期和体能状况评分无明显差异 （P＞0.05），说明晚期肺癌各证型的理化指标具有可比性。

肺癌诊断标准符合《原发性肺癌诊疗规范 （2011年版 ）》［1］相关标准。肺癌分期标准为UICC2009年修定的肺癌国际分期标准［2］。肺癌中医辨证分型标准采用2002版《中药新药治疗原发性支气管肺癌临床指导原则》中的证型［3］。纳入标准：经病理确诊为非小细胞肺癌，临床分期是ⅢB或Ⅳ期，未接受过化疗和放疗者；年龄18～70岁之间；体力状况PS评分（ECOG）0～1，预计生存时间可超过4月者；血常规、肾功能正常，无心衰，肝功能不超过正常最高值的1.25倍，无血液病。排除标准：脑转移且临床症状未控制者；拟采用同期放疗的患者；合并有活动性结核或其它严重的感染性疾病者；前1周内服用升血药、影响造血功能类药。

治疗方法 TP方案：紫杉醇（国药准字H20090547）135～175mg／m2IVD第1天，顺铂（国药准字 H37021357）25mg／m2IVD第1～3天，每21d重复，共4疗程。DP方案：多西他赛（国药准字J20090104）75mg／m2IVD第1天，顺铂25mg／m2IVD第1～3天，每21d重复，共4疗程。AP方案（非鳞癌患者）：培美曲塞（国药准字 H20050441）500mg／m2IVD第1天，顺铂25mg／m2IVD第1～3天，每21d重复，共4疗程。

疗效标准 化疗前进行中医辨证分型：采用2002版《中药新药治疗原发性支气管肺癌临床指导原则》［3］中相关标准，分为四个证型：气虚痰湿、阴虚热毒、气阴两虚和气血瘀滞。首次化疗后观察患者骨髓抑制情况：白细胞（WBC）和中性粒细胞（ANC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）下降的最低值，根据 WHO抗癌药物急性和亚急性毒副反应表现和分度标准进行观察记录，划分为0～4度，并使用发生率的百分比形式表示。

统计学方法 数据使用SPSS17.0软件进行统计分析处理。计数资料描述：使用构成比和率表示，组间单向有序等级资料采用秩和检验；计量资料描述：正态分布采用均数±标准差描述，否则用中位数，极差等描述。组间比较采用t检验（非正态分布或方差不齐采用秩和检验）；所有检验采取双侧检验，I类错误率α取0.05，II类错误率β取0.10。

治疗结果 证型与化疗后骨髓抑制率 如表1所示，化疗后气虚痰湿证出现骨髓抑制比率为32.6%，阴虚热毒证为44%，气阴两虚证为43.6%，气血瘀滞证为57.1%。经秩和检验，各证型患者化疗后骨髓抑制率两两比较，其中气虚痰湿证与阴虚热毒、气阴两虚两证比较，差异有统计学意义（P＜0.05），与气血瘀滞证比较有显著性差异（P＜0.01）。阴虚热毒证和气阴两虚证比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。阴虚热毒证、气阴两虚证和气血瘀滞证比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 各证型化疗后骨髓抑制率比较［n（%）］

证型与化疗后骨髓抑制类型 如表2所示，化疗后出现骨髓抑制的患者中，气虚痰湿证和气血瘀滞证均以白细胞减少为主，而阴虚热毒证和气阴两虚证以血红蛋白下降为主。其中，气血瘀滞证出现血小板减少几率明显高于其他三个证型。

表2 各证型化疗后骨髓抑制类型［n（%）］

讨 论 中医学认为癌症的发病是在脏腑虚弱、气血亏虚的基础上，邪毒外侵或内蕴，阻滞经络气血，气滞血瘀，癌毒与瘀血搏结而成，常药难以奏效，非攻不可。而化疗药物在抑制或杀伤快速增长的肿瘤细胞的同时，也会损伤正常机体细胞，引起机体一系列毒副反应。即中医所说的“大毒治病，十去七八”，“无使过之，伤其正也。”化疗药物作为外侵之邪毒，在其“以毒攻毒”治疗癌症的同时，亦加重了瘀毒互结的病理过程，并成为加重脾肾之气亏损的重要原因。而脾肾亏虚也会导致瘀血的形成。脾失健运，则气血生化无源，阴血不足，导致脉道空虚甚至枯竭而发生瘀血内停；脾虚则统摄无权，致血溢脉外而致瘀。肾阳亏虚，机体失于温煦则寒从内生，气血推动无力而留瘀；肾阴亏耗则虚热内生，扰血妄行而留瘀。瘀血内停，新血不生，脏腑失养，致机体虚损，却又因脏腑虚损加重血瘀，从而形成因虚致瘀、由瘀致虚的恶性循环。

本研究选择了肺癌骨髓抑制率相似的化疗方案作为治疗方案，从结果可见，晚期肺癌证型与化疗后骨髓抑制存在一定相关性，气血瘀滞证化疗后骨髓抑制发生率最高，阴虚热毒证和气阴两虚证次之，气虚痰湿证发生率最低。化疗药物所致骨髓抑制主要是由于对干细胞的直接损伤和对骨髓基质细胞或微循环的结构或功能损伤引起［4］。微循环障碍是化疗后骨髓抑制主要原因之一，所以化疗后患者的血液往往处于高凝状态，出现血瘀的机会较化疗前要多。而且化疗后正常组织细胞和大量肿瘤细胞迅速崩解，产生了大分子物质如核苷酸等，导致血液出现流变学异常。这也解释了气血瘀滞证化疗后骨髓抑制发生率最高的原因。而血属阴物，阴虚则血亏，故阴虚热毒证和气阴两虚证的化疗后骨髓抑制率亦较高，且以血红蛋白下降为主。既往关于防治化疗后骨髓抑制的中医药报道多局限于健脾补肾、益气养血等单纯扶正的方法，本研究表明应注重对活血化瘀法的应用，正如《素问·至真要大论》“疏其血气，令其调达，而致和平”，使中医药在该领域的使用取得更好的疗效。

［1］ 中华人民共和国卫生部.原发性肺癌诊疗规范 （2011年版 ）［J］.全科医学临床与教育，2011.9（5）：486－489.

［2］ Tanoue LT，Detterbeck FC.New TNM classification for non－small－cell lung cancer.Expert Rev Anticancer Ther.2009Apr；9（4）：413－423.

［3］ 中药新药临床研究指导原则（试行）［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：216－224.

［4］ 汤钊猷.现代肿瘤学［M］.第3版.上海：复旦大学出版社，2011：671.