新型抗癫痫药物拉莫三嗪研究进展

刘 春(综述)，任 惠(审校)

(昆明医科大学第一附属医院神经内科， 昆明 650031)

新型抗癫痫药物拉莫三嗪研究进展

刘 春(综述)，任 惠(审校)

(昆明医科大学第一附属医院神经内科， 昆明 650031)

新型抗癫痫药物； 拉莫三嗪； 癫痫

癫痫(epilepsy，Ep)是神经系统最常见的疾病之一，是由于脑内神经元过度同步异常放电所致，其特点是发作性、暂时性的中枢神经系统功能失调。我国目前有癫痫患者600～700万。目前主要治疗方法为药物治疗，包括传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物。拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)是一种新型抗癫痫药物，为苯基三嗪类，化学名为6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺，1992年被美国批准用于治疗癫痫部分性发作，1998年被批准用于单药治疗。LTG具有广谱的抗癫痫作用，与其他药物之间相互作用少，有良好药代动力学特征，蛋白结合率不高，也不会影响其他药物的代谢和消除。现就近几年拉莫三嗪研究进展作一简要综述。

1 LTG的药代动力学性质

抗癫痫药物的药代动力学特征对药物的疗效和耐受性很重要，因大多数抗癫痫药物的治疗窗窄，就需要在控制癫痫发作的情况下最大程度减小副作用的发生。LTG口服给药后吸收迅速，血药浓度在3 h内达高峰，生物利用度为98%。长期使用拉莫三嗪，其药代动力学特征符合一阶线性模型，脑中的药物浓度与血浆内药物浓度相似。LTG主要通过肾脏排泄，不经肝脏细胞色素P450系统代谢，因此不会产生明显的酶诱导和抑制作用。43%～87%拉莫三嗪在尿液中回收，主要以葡糖醛酸代谢物的形式被回收。LTG的平均半衰期为22.8～37.4 h。苯妥英钠、鲁米那、卡马西平等酶诱导抗惊厥药会使LTG的半衰期降低将近一半[1]，而丙戊酸钠会使LTG的半衰期大约增加一倍[2]。LTG一般情况下不会影响同时使用的其他抗癫痫药物的水平，但会增加卡马西平-10,11-环氧化物的浓度,联合用药会影响拉莫三嗪的清除[3]。HIV蛋白酶抑制剂、人工合成雌激素和孕激素、利福平、选择性精神病药物(舍曲林、依他普仑及利哌酮)和银杏会诱导LTG的代谢[4]。口服避孕药和妊娠激素会使拉莫三嗪血浆浓度减少将近50%[5]。转运蛋白如P-糖蛋白基因ABCB1的多态性影响LTG血浆浓度[6]。He 等[7]对中国284例儿童癫痫患者进行群体药代动力学研究，采用非线性混合效应模型成功建立了LTG群体药代动力学模型，这个模型可以准确预测LTG浓度，对指导LTG初次使用剂量非常有用。

2 LTG药效学特性

临床上使用的抗癫痫药物，一般都有多个作用位点。拉莫三嗪抗癫痫机制有：1)主要机制是作用于电压敏感性的钠离子通道，稳定神经细胞膜，从而抑制兴奋性神经递质谷氨酸，天冬氨酸等的释放；2)阻断高电压激活的钙电流[8-9]；3)阻断超极化激活的内向电流[10]；4)阻断钾电流；5)阻断烟碱受体通道[11]。

3 LTG单药治疗癫痫

单药治疗因依从性好，副作用少，药物相互作用少，较低的致畸作用和较低成本而优于联合治疗。Valencia 等[12]对72例儿童和青少年癫痫患者进行LTG单药治疗的安全性和疗效观察显示，LTG可有效治疗儿童和青少年局灶性和全面性发作癫痫患者并有良好耐受性。与卡马西平单药治疗相比，LTG有一定的优势，因其副作用少，耐受性高[13]。然而对于12岁以上新诊断局灶性和全面性发作癫痫患者进行LTG和LEV单药治疗的比较研究中，其有效性和耐受性无明显差异[14]。对于单药初始治疗儿童失神癫痫时，乙琥胺和丙戊酸钠比LTG疗效更好，但丙戊酸钠副作用多，乙琥胺是单药初始治疗儿童失神癫痫的最佳方案[15]，并且乙琥胺发挥疗效比丙戊酸钠和LTG更快[16]，以及对注意力的影响更小[17]。

4 LTG联合VPA治疗癫痫

丙戊酸钠(VPA)为肝酶抑制剂，两者合用时，VPA抑制了拉莫三嗪的代谢、提高血浆浓度、延长半衰期，此外两者抗癫痫机制存在互补，VPA增强GABA能突触后作用，LTG抑制兴奋性氨基酸释放，共同使膜电位趋于稳定。Kang 等[18]对134例癫痫患者进行拉莫三嗪和丙戊酸钠联合治疗，在治疗的3、6、12个月，儿童组发作频率减少分别为56%、 62%、 70%，成人组发作频率减少分别为74%、 82%、 85%(P<0.05)。结果表明拉莫三嗪和丙戊酸钠联合治疗对所有癫痫类型都是有效且安全的，特别是单纯部分性发作和全面性发作，疗效至少持续1年。

5 LTG在全面性发作癫痫中的治疗作用

Bodenstein Sachar 等[19]对62例青少年肌阵挛癫痫患者使用LTG进行治疗，56%的患者癫痫发作缓解，LTG对未伴全面强直阵挛发作的青少年肌阵挛患者疗效更好，结果表明应该考虑LTG作为治疗无全面性强直阵挛发作青少年肌阵挛癫痫患者的一线治疗药物，对丙戊酸钠治疗失败的此类癫痫患者可作为二线药物。Doege 等[20]随访了10例耐药性肌阵挛-站立不能性癫痫(Doose综合征)进行LTG添加治疗，随访期间有6例患者发作缓解，有9例患者每天的发作频率与LTG的剂量有明显关系，LTG添加治疗Doose综合征是一种合适的治疗选择。

6 LTG在难治性癫痫中的作用

Celebi 等[21]对75例主要传统抗癫痫药物难以治疗的儿童癫痫患者使用LTG进行治疗，57.1%部分性发作癫痫患者和53.6%原发性全面性发作癫痫患者发作频率减少至少50%，不良反应发生率为15%。Moeller 等[22]对难治性癫痫患者进行LTG和丙戊酸钠(VPA)联合治疗，治疗6个月后，18例发作完全缓解，4例治疗有效，疗效与癫痫发作类型与患者人口统计资料无关。Adachi 等[23]研究结果表明拉莫三嗪不仅可以减少严重运动和智力障碍的难治性癫痫患者的发作频率，还可以改善这些患者的生活质量。说明拉莫三嗪可用于难治性癫痫患者的治疗。

7 LTG安全性评价

Gelisse 等[24]长期随访了1例儿童特发性局灶性癫痫患者使用LTG治疗后，负性肌阵挛出现恶化，该患者5岁时以近端肢体负性肌阵挛为唯一发作类型，当添加25 mg·d-1LTG治疗后发作严重恶化，停药后这种情况逐渐改善。Aurlien 等[25]进行了LTG治疗女性癫痫患者增加突然意外死亡风险的病例对照研究，该研究结果为使用LTG进行治疗的女性癫痫患者突然意外死亡的发生率要比未进行LTG治疗的女性患者明显高，该结果可能会影响LTG对女性癫痫患者的治疗。但Tomson 等[26]对7 774例癫痫患者所做的随机临床试验得出，LTG组与对照组之间突然意外死亡的发生率差异统计学意义，可能是全面性强直阵挛发作频率、多药联合治疗、以及癫痫综合征等混杂因素的影响[27]。LTG常见的剂量相关的不良反应为复视、头晕、头痛、恶心、呕吐、困倦、共济失调、嗜睡。LTG长期治疗不良反应为攻击行为、易怒[28]。特异体质不良反应为皮疹[21]、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮溶解症、肝衰竭、再生障碍性贫血。中断LTG治疗后皮疹会消失[29]。LTG引起的副作用是暂时的，减少剂量足以消除这些症状[30]。Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮溶解症会危及患者生命，但非常罕见。Bayhan 等[31]报告了1例15岁癫痫患者服用拉莫三嗪治疗后出现心肌炎的病例，该患者在停用拉莫三嗪后心肌酶回到正常水平，排除病毒和细菌感染，所以考虑是药物过敏的原因，因此改变引起过敏反应的药物对患者是有益的。Chang 等[32]报告1例癫痫患者使用拉莫三嗪治疗后出现狼疮样综合征。

8 LTG对认知功能、情绪、生活质量的影响

Fakhoury 等[33]对39例LTG单药治疗的新诊断未治疗部分性发作癫痫患者进行认知功能评定，认为患者在治疗后认知功能无损害，在某些方面还有改善，如因素言语流畅性和选择性注意。

LTG除了具有抗癫痫作用外，还有情绪稳定剂的作用，而对于老年癫痫患者，常常同时伴有抑郁症状，且这种现象比其他任何年龄组都普遍，所以对老年癫痫患者的药物治疗同时给予抗抑郁治疗是特别有利的。Labiner 等[34]的268例随机、双盲、平行对照研究LTG添加治疗和左乙拉西坦添加治疗对部分性癫痫患者易怒、敌意和总体情绪的影响，结果显示相对于左乙拉西坦添加治疗，LTG添加治疗可显著改善部分性癫痫患者愤怒-敌意量表评分，并在整个治疗阶段持续存在。因癫痫发作和治疗药物的副作用影响患者生活质量(health related quality of life ，HRQoL)，癫痫对HRQoL的影响因性别而不同，因存在女性激素的影响。LTG治疗慢性癫痫患者在6个月的随访期间对HRQoL有轻微改善，而对女性患者影响更明显[35]。然而Saetre 等[36]研究发现LTG对老年癫痫患者HRQoL无明显影响。目前大多数试验认为LTG可改善癫痫患者HRQoL，但是缺乏随机对照试验检验抗癫痫药物对HRQoL的长期影响。

9 结语

拉莫三嗪作为一种新型抗癫痫药物，其生物利用度高，有良好耐受性和安全性，且不会产生明显的酶诱导和抑制作用，已广泛用于治疗各型癫痫，提高对抗癫痫药物的认识有助于临床医师选择用药。

[1] Bootsma H P,Vos A M,Hulsman J,et al.Lamotrigine in clinical practice:long-term experience in patients with refractory epilepsy referred to a tertiary epilepsy center[J].Epilepsy Behav,2008,12(2):262-268.

[2] Elwes R D,Binnie C D.Clinical pharmacokinetics of newer antiepileptic drugs.Lamotrigine,vigabatrin,gabapentin and oxcarbazepine[J].Clin Pharmacokinet,1996,30(6):403-415.

[3] Johannessen Landmark C,Baftiu A,Tysse I,et al.Pharmacokinetic variability of four newer antiepileptic drugs,lamotrigine,levetiracetam,oxcarbazepine,and topiramate:a comparison of the impact of age and comedication[J].Ther Drug Monit,2012,34(4):440-445.

[4] Werz M A.Pharmacotherapeutics of epilepsy:use of lamotrigine and expectations for lamotrigine extended release[J].Ther Clin Risk Manag,2008,4(5):1035-1046.

[5] Christensen J,Petrenaite V,Atterman J,et al.Oral contraceptives induce lamotrigine metabolism:evidence from a double-blind,placebo-controlled trial[J].Epilepsia,2007,48(3):484-489.

[6] Lovric M,Bozina N,Hajnsek S,et al.Association between lamotrigine concentrations and ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy[J].Ther Drug Monit,2012,34(5):518-525.

[7] He D K,Wang L,Qin J,et al.Population pharmacokinetics of lamotrigine in Chinese children with epilepsy[J].Acta Pharmacol Sin,2012,33(11):1417-1423.

[8] Mantegazza M,Curia G,Biagini G,et al.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders[J].Lancet Neurol,2010,9(4):413-424.

[9] Seo H J,Chiesa A,Lee S J,et al.Safety and tolerability of lamotrigine:results from 12 placebo-controlled clinical trials and clinical implications[J].Clin Neuropharmacol,2011,34(1):39-47.

[10] Poolos N P,Migliore M,Johnston D.Pharmacological upregulation of h-channels reduces the excitability of pyramidal neuron dendrites[J].Nat Neurosci,2002,5(8):767-774.

[11] Valles A S,Garbus I,Antollini S S,et al.A novel agonist effect on the nicotinic acetylcholine receptor exerted by the anticonvulsive drug Lamotrigine[J].Biochim Biophys Acta,2008,1778(10):2395-2404.

[12] Valencia I,Pinol Ripoll G,Khurana D S,et al.Efficacy and safety of lamotrigine monotherapy in children and adolescents with epilepsy[J].Eur J Paediatr Neurol,2009,13(2):141-145.[13] Li X W,He H,Liu Y F,et al.Effectiveness and safety assessment of lamotrigine monotherapy for treatment of epilepsy[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2012,16(10):1409-1413.[14] Rosenow F,Schade Brittinger C,Burchardi N,et al.The LaLiMo Trial:lamotrigine compared with levetiracetam in the initial 26 weeks of monotherapy for focal and generalised epilepsy--an open-label,prospective,randomised controlled multicenter study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(11):1093-1098.

[15] Glauser T A,Cnaan A,Shinnar S,et al.Ethosuximide,valproic acid,and lamotrigine in childhood absence epilepsy:initial monotherapy outcomes at 12 months[J].Epilepsia,2013,54(1):141-155.

[16] Hwang H,Kim H,Kim S H,et al.Long-term effectiveness of ethosuximide,valproic acid,and lamotrigine in childhood absence epilepsy[J].Brain Dev,2012,34(5):344-348.

[17] Glauser T A,Cnaan A,Shinnar S,et al.Ethosuximide,valproic acid,and lamotrigine in childhood absence epilepsy[J].N Engl J Med,2010,362(9):790-799.

[18] Kang H C,Hu Q,Liu X Y,et al.Efficacy and safety of the combined therapy of valproic acid and lamotrigine for epileptics[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2012,92(17):1174-1178.

[19] Bodenstein Sachar H,Gandelman Marton R,Ben Zeev B,et al.Outcome of lamotrigine treatment in juvenile myoclonic epilepsy[J].Acta Neurol Scand,2011,124(1):22-27.[20] Doege C,May T W,Siniatchkin M,et al.Myoclonic astatic epilepsy (Doose syndrome)-a lamotrigine responsive epilepsy[J].Eur J Paediatr Neurol,2013,17(1):29-35.

[21] Celebi A,Yalnmzoglu D,Turanli G,et al.Lamotrigine in children with refractory epilepsy[J].Turk J Pediatr,2008,50(5):426-431.

[22] Moeller J J,Rahey S R,Sadler R M.Lamotrigine-valproic acid combination therapy for medically refractory epilepsy[J].Epilepsia,2009,50(3):475-479.

[23] Adachi M,Kawasaki Y.The effects of lamotrigine on refractory epilepsies in persons with severe motor and intellectual disabilities[J].No To Hattatsu,2012,44(6):445-449.

[24] Gelisse P,Genton P,Velizarova R,et al.Worsening of negative myoclonus by lamotrigine in a case of idiopathic focal epilepsy of children with long-term follow-up[J].Brain Dev,2012,34(3):248-250.

[25] Aurlien D,Larsen J P,Gjerstad L,et al.Increased risk of sudden unexpected death in epilepsy in females using lamotrigine:a nested,case-control study[J].Epilepsia,2012,53(2):258-266.

[26] Tomson T,Hirsch L J,Friedman D,et al.Sudden unexpected death in epilepsy in lamotrigine randomized-controlled trials[J].Epilepsia,2013,54(1):135-140.

[27] Hesdorffer D C,Tomson T,Benn E,et al.Do antiepileptic drugs or generalized tonic-clonic seizure frequency increase SUDEP risk A combined analysis[J].Epilepsia,2012,53(2):249-252.[28] Frey L C,Strom L A,Shrestha A,et al.End-of-dose emergent psychopathology in ambulatory patients with epilepsy on stable-dose lamotrigine monotherapy:a case series of six patients[J].Epilepsy Behav,2009,15(4):521-523.

[29] Sajatovic M,Gildengers A,Al Jurdi R K,et al.Multisite,open-label,prospective trial of lamotrigine for geriatric bipolar depression:a preliminary report[J].Bipolar Disord,2011,13(3):294-302.

[30] Sepic Grahovac D,Grahovac T,Ruzic Barsic A,et al.Lamotrigine treatment of a patient affected by epilepsy and anxiety disorder[J].Psychiatr Danub,2011,23(1):111-113.

[31] Bayhan T,Sahin M,Yildirim I,et al.Lamotrigine related myocarditis:case report[J].Turk Kardiyol Dern Ars,2012,40(4):358-360.[32] Chang R S,Cole A J.Lamotrigine-Induced lupus-like syndrome:A case report and literature review[J].Am J Ther,2014,21:e85-e87.[33] Fakhoury T A,Miller J M,Hammer A E,et al.Effects of lamotrigine on mood in older adults with epilepsy and co-morbid depressive symptoms:an open-label,multicentre,prospective study[J].Drugs Aging,2008,25(11):955-962.

[34] Labiner D M,Ettinger A B,Fakhoury T A,et al.Effects of lamotrigine compared with levetiracetam on anger,hostility,and total mood in patients with partial epilepsy[J].Epilepsia,2009,50(3):434-442.

[35] Viteri C,Codina M,Cobaleda S,et al.Quality of life and treatment satisfaction in Spanish epilepsy patients on monotherapy with lamotrigine or valproic acid[J].Seizure,2010,19(7):432-438.

[36] Saetre E,Abdelnoor M,Perucca E,et al.Antiepileptic drugs and quality of life in the elderly:results from a randomized double-blind trial of carbamazepine and lamotrigine in patients with onset of epilepsy in old age[J].Epilepsy Behav,2010,17(3):395-401.

(责任编辑：况荣华)

2014-08-10

任惠，主任医师，E-mail:rh-3338@163.com。

R971+.6

A

1009-8194(2015)02-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.02.045