多囊卵巢综合征治疗药物进展

刘治国，朱玲琦，祝德秋



多囊卵巢综合征治疗药物进展

刘治国1，朱玲琦2*，祝德秋2

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是女性常见的内分泌疾病，其临床表现多样。生活方式的调整和减肥是PCOS的基础治疗，可以改善多种临床症状。口服避孕药可用于调整月经周期和改善高雄激素血症。抗雄激素药物有氟他胺、非那雄胺、螺内酯等，可单用或与口服避孕药合用。枸橼酸氯米芬是促排卵的一线药物，芳香化酶抑制剂是有前景的促排卵药，在疗效和不良反应等方面可能优于枸橼酸氯米芬。改善PCOS患者的胰岛素抵抗也很重要，二甲双胍为一线药物，噻唑烷二酮类药物引起体重增加等不良反应限制了其应用，新型降糖药GLP-1可以有效地降低PCOS患者体重。有研究他汀类用于治疗PCOS，但证据尚不充分。

多囊卵巢综合征；促进排卵；胰岛素增敏剂

0 引言

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄女性常见的内分泌代谢疾病，临床表现为月经异常、不孕、高雄激素血症、卵巢多囊样变等，同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常，成为2型糖尿病、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素，严重影响患者的生活质量［1］。目前，其发病机制尚不明确。治疗PCOS的药物较多，本文主要概述近年来国内外治疗PCOS的药物研究进展。

1 调整生活方式

目前研究认为，肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、2型糖尿病等因素会加重PCOS［2］，患者首先应进行减肥、增加锻炼、戒烟戒酒等生活方式调整。Badawy等［3］研究表明，控制饮食、加强锻炼对于改善生殖功能是非常有效的，体重降低5%可促进月经周期和排卵功能恢复；Domecq等［4］研究显示，改变生活方式能够明显降低PCOS患者的空腹血糖和胰岛素水平；另有研究发现，PCOS患者体重降低5%～10%时，体内胰岛素水平可明显降低，并且患者的卵巢功能也有所改善，约30%的不孕患者可以怀孕［5］。以上结果共同说明生活方式的干预对PCOS患者是有益的。

2 复方口服避孕药(COCs)

PCOS患者常见的临床症状为月经紊乱，表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经等。对于不需要怀孕的妇女，低剂量的短效复方激素口服避孕药是最常用的月经周期调节药物。复方口服避孕药以孕激素为主，配伍少量雌激素，如目前国内常用的复方醋酸环丙孕酮(达英-35)，每片含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg。其作用机制是通过负反馈作用抑制下丘脑促性腺释放激素的分泌，也可直接抑制垂体前叶促性腺激素分泌，使血中卵泡雌激素(FSH)和黄体生成素(LH)含量减少，抑制卵泡的生长和成熟，抑制排卵。

COCs还可纠正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的临床表现(痤疮、多毛、脱发等)。COCs通过抑制LH的分泌，减少卵巢合成雄激素，另外还能增加肝合成性激素绑定蛋白，降低循环的游离雄激素，改善高雄激素血症，减少毛发的生长［6］。COCs广泛用于治疗痤疮，一般服用3～6个月后，50%～90%患者的痤疮都能得到改善［7］，尤其对于有深度囊肿的患者。2013年美国内分泌学会PCOS诊疗指南推荐多毛痤疮和月经不规律的POCS患者首先使用激素避孕药进行治疗［8］。

尽管目前复方激素避孕药使用较多，但其作为一线药物治疗PCOS仍有争议。研究显示，低剂量的COCs也可引起代谢异常和增加心血管风险［9］，同时还可能增加静脉血栓的风险［10］，因此其长期使用的安全性值得关注。目前其使用禁忌证包括静脉或动脉血栓栓塞性疾病、累及血管的糖尿病、严重的肝脏疾病等。

3 孕激素

对于雄激素水平升高和胰岛素抵抗不明显的PCOS患者，可以单独使用孕激素治疗。常用的孕激素有安宫黄体酮、地屈孕酮、甲羟孕酮等。Yazici等［11］研究显示，与安慰剂组相比，黄体酮能够增加妊娠率和出生率，但差异无统计学意义。

4 促排卵药物

稀发排卵或不排卵是PCOS患者常见的临床表现。枸橼酸氯米芬(Clomiphene citrate,CC)，又称克罗米芬,是目前最常用的促排卵药物。它是一种选择性的非固醇类雌激素阻断剂，能够特异性地与雌激素受体结合，阻断雌激素对下丘脑负反馈调节，增加促性腺激素释放激素的生成，促进排卵。Badawy等［12］研究发现，治疗后CC组直径>16 mm的毛囊数量和子宫内膜厚度均显著高于他莫昔芬组，且CC组妊娠率(18.7%)也显著高于他莫昔芬组(10.8%)，显示氯米芬比他莫昔芬对PCOS患者有更好的治疗效果。枸橼酸氯米芬具有弱抗雄激素作用，影响宫颈粘液，导致精子不宜生存和穿透；另外还影响输卵管的蠕动和子宫内膜发育，不利于胚胎着床，因此在近排卵期可适量合用戊酸雌二醇等雌激素。常见的不良反应有血管舒缩性潮热、腹部不适、胸部疼痛、恶心呕吐、头痛、多胎妊娠等。

在过去十年中，芳香酶抑制剂已被用于乳腺癌的辅助治疗。该药分别阻止睾酮和雄烯二酮转化为雌二醇和雌酮，因此可抑制雌激素对下丘脑-垂体轴的负反馈，导致促性腺激素的分泌增加，促进卵巢卵泡生长和发育。2001年芳香化酶抑制剂首次应用于促排卵，目前关于芳香化酶抑制剂的研究较多。Roy等［13］研究显示，来曲唑组的排卵率为66.6%，与氯米芬组67.9%的排卵率相近，但是来曲唑组子宫内膜厚度为9.1 mm，而氯米芬组仅为6.3 mm，表明来曲唑对子宫内膜具有更好的反应性；且来曲唑组妊娠率(43.8%)也高于氯米芬组(26.4%)。Kar［14］进行的一项前瞻性试验，将患者随机分为来曲唑组(5 mg)和CC组(100 mg)，两组患者的平均年龄、BMI、不孕时长均相似。结果显示来曲唑组排卵率(73.08%)和CC组(60.78%)比较差异无统计学意义(P=0.398)，子宫内膜厚度差异也无统计学意义；但是来曲唑组的单胎率和妊娠率均明显高于CC组。以上结果表明，芳香化酶抑制剂具有应用前景。然而，2005年诺华公司曾发布关于使用来曲唑促生育的禁忌证以及在大鼠中发现胚胎毒性、胎儿毒性、致畸性可能性的“医师警告信”，尽管近年来的研究提示，来曲唑引起出生缺陷发生率很低［15］，但医生在应用中仍应谨慎。

促性腺激素主要适用于耐枸橼酸氯米芬的患者，常用药物有人绝经期促性腺激素(Human menopausal gonadotropin,HMG)，另外还有高纯度FSH(HP-FSH)和基因重组FSH(r-FSH)，被推荐作为二线疗法［16］。促性腺激素的作用机制是诱导排卵，促进卵泡生长，增加受精能力。促性腺激素的优点是不产生外周抗雌激素作用，缺点是造成多胎妊娠，增加卵巢过度刺激综合征发生率(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)，且耗时、价格高，需要监测卵泡生长发育［3,17］。用法为小剂量递增疗法，起始剂量为37.5～75 IU/d，1周后如果卵泡无反应，可增加50%用量，具有较好的安全性［18］。

5 抗高雄激素血症

PCOS患者常伴有高雄激素血症，临床表现为多毛、痤疮、雄激素性脱发等。抗雄激素药物机制是通过竞争性抑制雄激素绑定受体或减少雄激素生成，降低雄激素水平，主要药物为口服避孕药。另外，醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate,CPA)、螺内酯、氟他胺、非那雄胺等药物也可单用或合用于治疗高雄激素血症。CPA为甾体抗雄激素药物，能够竞争性地与睾酮结合，抑制5α还原酶活性，具有很强的抗雄激素作用。研究显示，高剂量与低剂量的CPA在治疗多毛等症状上无明显差别，因此目前推荐低剂量使用。其不良反应包括肝毒性、头痛、体重增加、性欲减低、水肿、情绪改变等［19-20］。螺内酯是一种醛固酮拮抗剂，既可以抑制雄激素受体，也能够抑制5α雄激素活性，有研究表明，螺内酯与口服避孕药有协同作用［21］，因此常与口服避孕药物合用。氟他胺是一种类固醇类的抗雄激素药物，通常用来治疗前列腺癌，但治疗多毛症也有效，一般为小剂量治疗。目前虽然没有证据提示低剂量的氟他胺会引起肝毒性，但用药时仍应加强监测。非那雄胺为5α还原酶抑制剂，可以抑制睾酮转化为二氢睾酮，可用于治疗多毛。有研究显示，抗雄激素药物联合使用二甲双胍或口服避孕药，效果更佳［22-23］。

6 胰岛素增敏剂

PCOS与高胰岛素血症、胰岛素抵抗之间的关联导致了胰岛素增敏剂的使用。目前人们对二甲双胍在PCOS治疗中的作用已有了新的认识，二甲双胍不仅能够降低血糖，而且能够增强机体组织对胰岛素的敏感性，同时还可以改善血管炎症和脂代谢异常等致动脉粥样硬化危险因素，另外对高雄激素血症、月经周期以及排卵功能均有一定的改善作用。近年来PCOS的治疗重心已从促进排卵转向改善胰岛素抵抗，Diamanti-Kandarakis等［24］研究显示，二甲双胍可降低PCOS患者的血糖水平并改善胰岛素抵抗，并推荐作为PCOS治疗的首选。Tang等［25］研究结果也说明了二甲双胍能够提高PCOS患者的排卵率和妊娠率，这与以前的研究结果是一致的。Xiao等［26-27］研究也发现，二甲双胍能够提高PCOS患者排卵率和妊娠率，且二甲双胍与枸橼酸氯米芬合用比单一药物效果好。

吡格列酮和罗格列酮等噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZDs)能够增加机体外周组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的利用，减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症，降低雄激素浓度，从而有效改善卵巢功能，恢复排卵。Du等［28］研究表明，与安慰剂组相比，TZDs能够显著降低PCOS患者空腹血糖和胰岛素水平，但是在降低雄激素水平方面，差异无统计学意义，且TZDs可能会导致体重增加。因此，TZDs目前不作为PCOS治疗一线的选择，可用于存在胰岛素抵抗但二甲双胍无效或不耐受的患者，且噻唑烷二酮为妊娠C级药物，不推荐有生育要求的患者使用。

GLP-1类似物为新型降糖药物，在降糖的同时还能通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。Elikind-Hirsch等［29］进行了一项24周的初步研究，研究对象为肥胖、低排卵的PCOS妇女，合用GLP-1组在排卵率、激素水平、代谢水平等方面明显优于单用二甲双胍组。另一项研究提示，通过二甲双胍治疗6个月后而体重减轻小于5%的肥胖PCOS患者，GLP-1可以进一步降低体重［30］。

7 降脂药物

他汀类降脂药是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制雄激素的底物胆固醇的合成，从而减少雄激素的生成。Sathyapalan等［31］进行的一项随机双盲空白对照实验表明，PCOS患者服用阿托伐他汀12周后，炎症和高雄激素血症，以及TC、LDL-C、TG、C反应蛋白、雄激素、HOMA-IR(一种用于评价胰岛素抵抗的评分标准)等相关代谢参数都有显著降低。Kaya等［32］将PCOS患者随机2组，分别给予阿托伐他汀(20 mg/d)和辛伐他汀(20 mg/d)，结果显示，两种他汀都能够有效减轻PCOS患者炎症、高雄激素血症、氧化应激和代谢参数，阿托伐他汀主要改善空腹胰岛素和胰岛素敏感性，而辛伐他汀改善睾酮水平更有优势。Puurunen等［33］将PCOS患者随机分为阿托伐他汀组(20 mg/d)和安慰剂组，时间为6个月，结果显示，阿托伐他汀能够改善慢性炎症和脂质代谢，但降低了PCOS患者的胰岛素敏感性，以上研究结果存在一定的差别，这可能与研究对象、试验时长以及测定方法等因素有关，但是他汀在改善炎症和脂质代谢方面是一致的，他汀治疗PCOS仍有待于进一步研究。

8 总结

综上所述，PCOS患者的临床表现多样，生活方式的调整，包括饮食控制、增加运动和控制体重是PCOS患者特别是超重和肥胖患者治疗的基础。根据患者不同的临床表现和治疗要求，可以选择不同的药物进行治疗，用药中须注意药物使用的禁忌和药物不良反应。另外，对于药物治疗失败的患者也可选择卵巢打孔术和体外受精等其他治疗。

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Advances in the treatment of polycystic ovary syndrome

LIU Zhi-guo1,ZHU Ling-qi2*,ZHU De-qiu2

(1.The First People′s Hospital of Suqian,Suqian 223800,China;2.Tongji Hospital of Shanghai,Shanghai 200031,China)

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disease in women,the clinical manifestation of PCOS is varied.Modifications in lifestyle and weight loss is the basic treatment for PCOS,it can improve the clinical symptoms of the PCOS patients.Oral contraceptive pills (OCP) can adjust the menstrual cycles and improve hyperandrogenism.Antiandrogens,including flutamide,finasteride,spironolactone and so on,can be used alone or in combination with OCP.Clomiphene citrate (CC) is one of the fist-line treatments for ovulation induction,selective aromatase inhibitors are promising new ovulation-inducing agents.The efficacy and adverse reaction are probably better than CC.Metformin should be used as the first-line drugs to improving the insulin resistance in PCOS patients.The application of thiazolidinediones is limited due to the weight gain and other adverse reactions.New antidiabetes drug GLP-1 can effectively reduce the weight of PCOS patients.There are also several studies of statins in the treatment of PCOS,but the evidence is not sufficient.

Polycystic ovary syndrome;Ovulation induction;Insulin sensitizers

2014-12-03

1.宿迁市第一人民医院，江苏 宿迁 223800；2.上海市同济医院，上海 200031

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201509027