经皮冠状动脉介入治疗后支架内再狭窄的治疗进展

刘英炜，黄丛春

(安徽医科大学附属空军临床学院，北京100142)

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)在过去30 a得到极大发展，但支架内再狭窄(ISR)仍是PCI后较为严重的并发症，发生率约为12%［1～4］。ISR是指PCI后冠状动脉造影发现支架植入段及支架边缘5 mm内管腔丢失≥50%［3，4］。出现临床症状的 ISR定义［5，6］为冠脉造影发现管腔直径狭窄≥50%，而且具有下列之一临床症状者:①再次出现心绞痛症状，且怀疑与靶血管有关;②静息或运动状态下心电图出现心肌缺血改变，且怀疑与靶血管有关;③压力导丝检查发现靶血管血流储备分数(FFR)＜0.80或血管内超声(IVUS)发现靶血管段最小管腔面积＜4 mm2。内膜过度增殖是ISR发生的主要机制之一，但确切发病机制仍不明了。目前，基于ISR病理生理机制及危险因素的治疗方法较多，各具优劣势，现将相关研究进展情况综述如下。

1 ISR发生的病理生理机制及危险因素

PCI过程中球囊扩张血管及支架释放会导致斑块、内皮及血管壁内膜、中膜撕裂，导致PCI后数周和数月内发生细胞因子和生长因子级联释放、黏附分子表达、巨噬细胞迁移和浸润、其他炎性细胞和血管平滑肌细胞增殖、细胞外基质沉积，出现炎症反应及修复过度，导致内膜过度增殖;在支架植入后数周或数月内，会发生血管重塑;以上两种机制共同参与ISR的发生，前者起主要作用［7］。通常认为，裸支架(BMS)内发生ISR的高峰时间在PCI后3～6个月。药物支架(DES)由于药物涂层具有抗炎及抗增殖作用，能有效抑制内膜增殖，延缓血管修复过程，因此，其ISR发生时间相对于BMS而言明显延迟［8，9］。

研究发现，糖尿病患者PCI术后发生ISR的概率较高。Kastrati等［10］研究发现，在相同 DES治疗前提下，非糖尿病患者较糖尿病患者ISR的发生概率低。关于糖尿病引起ISR的原因是多方面的，如糖尿病合并冠心病的患者其冠状动脉病变通常为弥漫性长病变、小血管病变等，促进ISR的发生。通常认为冠状动脉病变部位的管腔直径、病变长度及复杂病变特征是ISR发生的独立危险因素。研究［3，10］证实，冠状动脉管腔直径小、长病变和复杂病变患者PCI术后发生ISR的概率较高。包括患者对支架的金属材质过敏、对支架所载药物抵抗，支架的重叠及聚合物涂层的损坏，支架植入后膨胀不全、断裂，支架之间存在缝隙，支架未能完全覆盖病变等因素均易导致ISR的发生［11］。

2 ISR的治疗

目前，临床ISR治疗的方法主要有普通球囊成形术、血管腔内放射治疗、切割球囊、药物球囊、DES等，其适应证、治疗效果、并发症等方面均不完全相同。

2.1 普通球囊成形术 普通球囊成形术是最早应用于治疗ISR的方法，该方法简单，即刻术后效果满意，并发症发生率低。但是，长期随访结果显示，ISR病变较为弥漫的患者其再狭窄发生率相当高。而且，接受普通球囊治疗的ISR患者发生再狭窄的危险因素和初次接受PCI手术的患者一样［12］。

2.2 血管腔内放射治疗 血管腔内放射治疗是通过专用导管将δ或β放射物送入血管病变部位，进行内照射治疗，曾被认为是一种能有效治疗ISR的方法［13，14］。然而，目前放射治疗在临床上的应用非常有限，因为该项技术的实施较为复杂，尤其是对术后放射物质的处理。随着DES的广泛应用及其表现出来的较好临床效果，已逐渐取代血管腔内放射治疗。但不能否认血管腔内放射治疗的疗效，国外的一项关于血管腔内放射治疗的5 a随访研究认为，放射治疗与DES的疗效相当［15］。

2.3 切割球囊 切割球囊侧面有3或4个刀片，可在病变部位对增生的内膜组织进行纵行切割。从机械角度来说，其能有效解决球囊扩张过程中发生的“西瓜子效应”，阻止ISR进展。国外的REDUCEⅢ研究证实，血管内超声(IVRS)引导下切割球囊治疗ISR病变并植入 BMS与单独应用 DES疗效相当［16］。然而，Albiero等［17］对 428 例 BMS 植入术后发生ISR患者随机进行切割球囊和普通球囊治疗，临床随访结果显示，两组ISR发生率、最小管腔直径、主要不良心血管事件发生率差异均无统计学意义，但切割球囊组在球囊扩张过程中发生球囊移动的比例明显低于普通球囊组。因此，切割球囊可减少由于球囊移动造成周围组织损伤，及其引起的不必要的支架植入的风险。Park等［18］研究认为，切割球囊组与普通球囊组术后ISR发生率差异无统计学意义，但切割球囊组发生心肌梗死的风险更高。

2.4 药物球囊 尽管药物球囊在初次接受PCI治疗的患者中的应用存在争议，但其在治疗ISR有效性方面已被证实［19］。日本的一项研究［20］比较了药物球囊与普通球囊在治疗BMS-ISR和DES-ISR方面的疗效，随访6个月发现，药物球囊组和普通球囊组再狭窄率分别为4.3%和31.9%。国外的一项随机对照研究［21］比较了药物球囊与DES在治疗BMS植入后ISR的效果，结果发现，DES植入组的最小管腔直径优于药物球囊组，但在再狭窄率和临床事件方面两组差异无统计学意义。国内的一项多中心PEPCAD研究［22］共纳入220例DES-ISR患者，随机分为紫杉醇药物洗脱球囊治疗组和紫杉醇支架治疗组，随访9个月时发现，两组在狭窄段血管晚期管腔丢失方面差异无统计学意义，9个月时再狭窄率和12个月时复合临床事件方面两组差异无统计学意义。目前，关于药物球囊和DES在治疗ISR的优劣方面还存在争议，但药物球囊对治疗已经在狭窄段植入多个支架，以及延长双联抗血小板治疗出血风险较大的患者，还是有优势的。相反，DES在支架断裂和再狭窄病变范围超出支架边缘的患者中的应用要优于药物球囊。

2.5 DES DES的应用显著降低了ISR的发生，能有效抑制支架植入后内膜增殖［23］。应用DES治疗BMS-ISR的随机对照研究结果显示，雷帕霉素DES组再狭窄率为14.3%、紫杉醇DES组为21.7%、单纯球囊扩张成型组为44.6%，与单纯球囊扩张组相比，雷帕霉素DES组、紫杉醇DES组ISR发生率降低，且雷帕霉素DES组再狭窄率和靶血管血运重建率均低于紫杉醇 DES组［24］。相对于 DES处理BMS-ISR，DES处理DES-ISR效果较差，主要与其晚期预后差有关［25，26］。关于治疗 DES-ISR 是植入相同药物涂层的洗脱支架还是植入不同药物涂层的洗脱支架，目前还存在争议。理论上来说，植入不同药物涂层的支架能解决药物抵抗引起的ISR问题。然而，ISAR-DESIRE研究结果显示，再次植入相同雷帕霉素支架组和植入紫杉醇DES组的再狭窄率、晚期管腔丢失、靶血管血运重建差异没有统计学意义［27］。

2.6 冠状动脉旁路移植术 冠状动脉旁路移植术在临床上通常被认为是治疗ISR的最后一种选择方法，然而该方法对一些复杂病变来说可作为一线治疗，如多支血管发生ISR、ISR病变为弥漫性、有发生ISR的遗传易感性及双联抗血小板出血风险较大的患者。目前，临床上还没有关于冠状动脉旁路移植术治疗ISR的报道。

2.7 其他 已报道的ISR治疗方法还包括基因治疗、斑块消融治疗、生物可吸收支架治疗等。其中生物可吸收支架目前研究较为热门，其优点为支架最终会从血管壁消失，避免了血管壁出现多层支架［28］。但是，生物可吸收支架壁较厚，影响支架植入后的管腔大小;灵活性不足，影响支架到达病变部位;纵向支撑力较差。

总之，随着治疗ISR的新技术，如特殊涂层的DES、生物可降解支架、药物球囊、基因治疗等的应用，以及个体化治疗方法(即考虑到现有的证据和最佳的策略及最好的治疗病变的方法)的不断出现，其治疗效果将进一步改善。

［1］Kastrati A，Dibra A，Mehilli J，et al.Predictive factors of restenosis after coronary implantation of sirolimus-or paclitaxel-eluting stents［J］.Circulation，2006，113(19):2293-2300.

［2］Cassese S，Byrne RA，Tada T，et al.Incidence and predictors of restenosis after coronary stenting in 10，004 patients with surveillance angiography［J］.Heart，2014，100(2):153-159.

［3］Aminian A，Kabir T，Eeckhout E.Treatment of drug-eluting stent restenosis:an emerging challenge［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2009，74(1):108-116.

［4］Mehran R，Dangas G，Abizaid AS，et al.Angiographic patterns of in-stent restenosis:classification and implications for long-term outcome［J］.Circulation，1999，100(18):1872-1878.

［5］Jasti V，Ivan E，Yalamanchili V，et al.Correlations between fractional flow reserve and intravascular ultrasound in patients with an ambiguous left main coronary artery stenosis［J］.Circulation，2004，110(18):2831-2836.

［6］Doi H，Maehara A，Mintz GS，et al.Impact of in-stent minimal lumen area at 9 months poststent implantation on 3-year target lesion revascularization-free survival:a serial intravascular ultrasound analysis from the TAXUSⅣ，Ⅴ，andⅥ trials［J］.Circ Cardiovasc Interv，2008，1(2):111-118.

［7］Fuster V，Topol EJ，Nabel EG.Atherothrombosis and coronary artery disease［M］.Philadelphia:Lippincott Williams ＆Wilkins，2004:1415-1441.

［8］Kastrati A，Schomig A，Dietz R，et al.Time course of restenosis during the first year after emergency coronary stenting［J］.Circulation，1993，87(5):1498-1505.

［9］Barlis P，Regar E，Serruys PW，et al.An optical coherence tomography study of a biodegradable vs.Durable polymer-coated limuseluting stent:a LEADERS trial sub-study［J］.Eur Heart J，2010，31(2):139-142.

［10］Kastrati A，Dibra A，Mehilli J，et al.Predictive factors of restenosis after coronary implantation of sirolimus-or paclitaxel-eluting stents［J］.Circulation，2006，113(19):2293-2300.

［11］L JJ，Ren Y，Chen KJ，et al.Impact of C-reactive protein on instent restenosis:a meta-analysis［J］.Tex Heart Inst J，2010，37(1):49-57.

［12］Alfonso F，Pérez-Vizcayno MJ，Hernández R，et al.Long-term outcome and determinants of event-free survival in patients treated with balloon angioplasty for in-stent restenosis［J］.Am J Cardiol，1999，83(8):1268-1270.

［13］Leon MB，Teirstein PS，Moses JW，et al.Localized intracoronary gamma-radiation therapy to inhibit the recurrence of restenosis after stenting［J］.N Engl J Med，2001，344(4):250-256.

［14］Waksman R，Raizner AE，Yeung AC，et al.Use of localised intracoronary beta radiation in treatment of in-stent restenosis:the INHIBIT randomised controlled trial［J］.Lancet，2002，359(9306):551-557.

［15］Alli OO，Teirstein PS，Satler L，et al.Five-year follow-up of the sirolimus-eluting stents versus vascular brachytherapy for bare metal in-stent restenosis［J］.Am Heart J，2012，163(3):438-445.

［16］Ozaki Y，Lemos PA，Yamaguchi T，et al.A quantitative coronary angiography-matched comparison between a prospective randomised multicenter cutting balloon angioplasty and bare metal stent trial(REDUCEⅢ)and the Rapamycin-Eluting Stent Evaluation At Rotterdam Cardiology Hospital(RESEARCH)study［J］.EuroIntervention，2010，6(3):400-406.

［17］Albiero R，Silber S，Di Mario C，et al.Cutting balloon versus conventional balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis:results of the Restenosis Cutting Balloon Evaluation Trial(RESCUT)［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43(6):943-949.

［18］Park SJ，Kim KH，Oh IY，et al.Comparison of plain balloon and cutting balloon angioplasty for the treatment of restenosis with drugeluting stents vs bare metal stents［J］.Circ J，2010，74(9):1837-1845.

［19］Byrne RA，Joner M，Alfonso F，et al.Drug-coated balloon therapy in coronary and peripheral artery disease［J］.Nat Rev Cardiol，2014，11(1):13-23.

［20］Habara S，Iwabuchi M，Inoue N，et al.A multicentre randomized comparison of paclitaxel-coated balloon catheter with conventional balloon angioplasty in patients with bare-metal stent restenosis and drug-eluting stent restenosis［J］.Am Heart J，2013，166(3):527-533.

［21］Alfonso F，Pérez-Vizcayno MJ，Cárdenas A，et al.A randomized comparison of drug-eluting balloon versus everolimus-eluting stent in patients with bare-metal stent in-stent restenosis:the RIBS V Clinical Trial［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63(14):1378-1386.

［22］Xu B，Gao R，Wang J，et al.A prospective，multicenter，randomized trial of paclitaxel-coated balloon versus paclitaxel-eluting stent for the treatment of drug-eluting stent in-stent restenosis:results from the PEPCAD China ISR trial［J］.JACC Cardiovasc Interv，2014，7(2):204-211.

［23］Stefanini GG，Holmes DR Jr.Drug-eluting coronary-artery stents［J］.N Engl J Med，2013，368(16):254-265.

［24］Kastrati A，Mehilli J，von Beckerath N，et al.Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2005，293(2):165-171.

［25］Byrne RA，Cassese S，Windisch T，et al.Differential relative efficacy between drug-eluting stents in patients with bare metal and drug-eluting stent restenosis;evidence in support of drug resistance:insights from the ISAR-DESIRE and ISAR-DESIRE 2 trials［J］.EuroIntervention，2013，9(7):797-802.

［26］Kubo S，Kadota K，Otsuru S，et al.Optimal treatment of recurrent restenosis lesions after drug-eluting stent implantation for in-stent restenosis lesions［J］.EuroIntervention，2013，9(7):788-796.

［27］Mehilli J，Byrne RA，Tiroch K，et al.Randomized trial of paclitaxel-versus sirolimus-eluting stents for treatment of coronary restenosis in sirolimus-eluting stents:the ISAR-DESIRE 2(Intracoronary Stenting and Angiographic Results:Drug Eluting Stents for In-Stent Restenosis 2)study［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55(24):2710-2716.

［28］Alfonso F，Nuccio J，Cuevas C，et al.Treatment of coronary instent restenosis with bioabsorbable vascular scaffolds［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63(25 Pt A):2875.