t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒细胞性白血病1例并文献复习

孙明，刘琳，路明(淄博市临淄区人民医院，山东淄博255400)

t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒细胞性白血病1例并文献复习

孙明，刘琳，路明
(淄博市临淄区人民医院，山东淄博255400)

摘要:目的分析t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒细胞白血病(APL)的诊断及治疗。方法报告1例t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL患者的诊断及治疗情况。结果患者女，27岁，因发热20余天、牙龈出血3 d入院。入院检查: WBC 4.41×109/L，骨髓早幼粒细胞占85.5%，细胞核规则，Auer's小体多见。染色体核型: 46，XY，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)。给予全反式维甲酸、亚砷酸治疗，以及4个周期IA方案(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)化疗。查PML/RARa融合基因阴性，染色体未见异常，疗效评估为完全缓解。结论t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL根据临床症状、体征及染色体等检查可明确诊断，ATRA、ATO双向诱导联合含蒽环类药物化疗效果好。

关键词:急性白血病;易位;遗传;抗肿瘤药物;化学治疗

急性早幼粒细胞白血病(APL)是血液系统恶性疾病［1，2］，约90%的患者具有高度特异性的细胞遗传学标志，如t(15; 17)(q22; q21)［3］。具有单纯t(15; 17)(q22; q21)的APL患者对全反式维甲酸(ATRA)、亚砷酸(ATO)治疗反应好，完全缓解(CR)率高，5年生存率达80%以上［4］。但5%～10%的APL患者伴非t(15; 17)的其他细胞遗传学异常，如t(5; 17)(NPM/RARa)、t(11; 17)(PLZF/RARa)，这两种类型的APL对ATRA耐药，预后差［5］。2013年7月19日我们收治1例t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL患者，治疗效果较好。现报告如下。

1　病例资料

患者女，27岁，因发热20余天、牙龈出血3 d，于2013年7月19日入院。入院查体:贫血貌，胸腹部皮肤散在出血点，浅表淋巴结无肿大，肝脾未肿大。入院后血常规: WBC 4.41×109/L，Hb 65.0 g/L，PLT 9.0×109/L。凝血五项: D二聚体21.45 mg/L，余未见异常。骨髓形态学:粒系增生极度活跃，以异常早幼粒细胞为主(85.5%)，胞质颗粒致密粗大，Auer's小体多见。外周血早幼粒细胞30%。免疫组化:过氧化物酶(POX)染色强阳性，CD117阳性细胞占有核细胞总数53.4%。染色体核型: 46，XY，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)。PML/RARa/ABL融合基因占24.05%。临床诊断:伴t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)易位的APL。7月23日给予双诱导治疗，即口服ATRA，20 mg/次，3次/d;静滴ATO，10 mg/次，1次/d。每日复查血常规，WBC进行性升高。7月28日WBC 33.69×109/L，口服羟基脲(1.0 g/次，2次/d)治疗，效果欠佳; 8月8日WBC 73.06×109/L，同时给予柔红霉素(20 mg/d×6 d)化疗，8月10、15、19日WBC分别为40.5×109/L、6.2×109/L、2.12×109/L。7月30日、8月3日、8月12日复查外周血象，早幼粒细胞占40%、30%、0。8月19日停用ATO，继续应用ATRA。8月20日复查骨髓象，早幼粒细胞占1%。给予4周期IA方案(去甲氧柔红霉素10 mg第1～3天、阿糖胞苷200 mg第1～7天，21 d为1周期)化疗后，复查PML/RARa融合基因阴性，染色体未见异常，疗效评估为CR［15］。化疗前后骨髓细胞形态见插页Ⅴ图17。

2　讨论

研究发现，染色体t(15; 17)导致PML/RARa融合基因形成是APL发病的主要原因之一，而PML/RARa融合基因是ATRA、ATO治疗的共同作用靶点［6］。研究发现，ATRA联合ATO治疗APL具有协同作用，虽然不能在目前标准治疗的基础上进一步提高CR率，但可以提高缓解质量，如缩短达CR时间、获得更低的微量残留水平，并降低远期复发率［7］。在双诱导治疗过程中，目前存在争议较大的不良预后因素为细胞形态及分子生物学类型［8］。Tarkanyi等［9］报道，粗颗粒和细颗粒ALP患者初诊时WBC、PLT、WBC最高值及持续时间、DIC发生率等差异均有统计学意义，细颗粒ALP患者达CR时间明显延长，但早期病死率、CR率两者无明显差异;提示细颗粒患者病情凶险，但给予恰当的处置，早期可获得与粗颗粒患者相同的CR率［10］。文献报道，融合基因S(+ )型比融合基因L(+ )型ALP患者预后差，融合基因S(+ )型主要通过影响诱导治疗中高WBC、高DIC发生率、延长达CR时间以降低CR率，是不良预后因素之一［11］。

Shen等［12］研究发现，临床上一些难治/复发APL与t(15; 17)的克隆性分子遗传学相关，与附加细胞遗传学异常无相关性。在其他血液病中，包括除APL外其他类型的急性髓系白血病中，附加染色体异常是一个重要的不利预后因素;因此，具有变异易位及附加染色体异常的APL患者往往预后较差［13］。但在诱导治疗疗效分析中，联合诱导治疗并未提示附加及复杂核型为预后不良因素［14］。其原因可能为:①附加核型及附加染色体异常通过影响复发率来影响长期生存;②附加核型确实影响短期疗效，但ATO联合ATRA诱导治疗抵消了附加染色体异常及复杂核型这一不良预后因素［15］，但此论点尚需证实。

既往研究证实，ATRA进入白血病细胞核后，与其直接受体RARa结合，而RARa作为核转录因子激活其下游基因的转录，进而激活C/EBPβ、抑制cmyc，诱导一系列下游基因的改变，从而启动细胞分化过程，升高WBC。ATO通过何种机制靶向作用于PMLRARa融合基因，尚不明确。但有研究表明，ATO与ATRA双诱导治疗的协同作用，促进对ATRA耐药的急性早幼粒白血病细胞分化。在诱导分化后，WBC可明显升高。临床上通常使用细胞毒性药物来降低WBC，如羟基脲、阿糖胞苷等，以防止维甲酸分化综合征的发生。本例虽给予羟基脲降低WBC治疗，但疗效欠佳;及时给予含蒽环类药物联合化疗后，血液学完全缓解。本例羟基脲降WBC效果欠佳的原因，考虑主要为具有附加染色体核型白血病细胞经ATO与ATRA双诱导后，分化为成熟细胞，对羟基脲治疗敏感性欠佳，但确切机制有待进一步研究。

总之，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL根据骨髓、染色体等检查可明确诊断，ATRA、ATO双向诱导联合含蒽环类药物化疗，可取得良好疗效，但还需大量实验及临床资料支持。

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(收稿日期:2014-10-25)

文章编号:1002-266X(2015) 20-0089-02

文献标志码:B

中图分类号:R733.71

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.20.037