小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗成人持续性ITP疗效观察

张晓娟，郭树霞，陈荣华，秦娜(郑州人民医院，郑州450003)

小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗成人持续性ITP疗效观察

张晓娟，郭树霞，陈荣华，秦娜
(郑州人民医院，郑州450003)

摘要:目的观察小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗成人持续性原发免疫性血小板减少症(ITP)的疗效及安全性。方法将52例成人持续性ITP患者随机分为观察组27例、对照组25例，对照组仅给予地塞米松治疗，观察组在对照组基础上加利妥昔单抗(100 mg静脉滴注，1次/周)治疗，两组均治疗4周。分别于治疗2周、3个月、1年评价两组疗效，观察治疗期间、治疗后3个月内不良反应发生情况。结果治疗2周观察组总有效率(55.6%)与对照组(52.0%)比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;治疗3个月、1年观察组总有效率(70.4%、63.0%)高于对照组(36.0%、16.0%)，两组比较差异有统计学意义(P均＜0.05)。治疗期间、治疗后3个月内两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗成人持续性ITP近远期效果满意，且未增加治疗相关不良反应。

关键词:血小板减少;原发免疫性血小板减少症;利妥昔单抗;地塞米松

成人原发免疫性血小板减少症(ITP)首选治疗药物为糖皮质激素，起效快，近期有效率达80%，但长期有效率仅为13%～15%［1］。指南推荐静脉给予标准剂量(375 mg/m2，每周1次，共4次)利妥昔单抗可使持续性ITP患者获得40%的1年完全反应率和20%的3～5年持续反应率［2］。然而该方法存在价格昂贵、免疫抑制作用强、侵袭性真菌感染等并发症发生率高、治疗反应时间长、起效前出血风险大等问题［3］。2011年3月～2013年3月本研究采用小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗成人持续性ITP，效果满意。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择本院同期明确诊断为成人持续性ITP的患者52例，男20例、女32例，年龄15～58岁、中位年龄38岁。入选标准:患者符合ITP诊断标准;应用强的松1 mg/(kg·d)后3～4周内血小板水平明显上升，但激素减量或停药后均出现病情反复;出现激素无效或依赖后曾用丙种球蛋白、环孢素、长春新碱、达那唑等二线药物治疗;病程3个月～1年;出现两次以上不同程度的活动性出血症状;血小板计数为(1～20)×109/L。排除标准:年龄＜14岁或＞60岁;患有消化道溃疡、感染、免疫缺陷、糖尿病、高血压、恶性肿瘤、病毒性肝炎等基础疾病;过敏体质;依从性差。患者随机分为观察组27例、对照组25例，两组性别、年龄具有可比性。患者均签署知情同意书。

1.2治疗及观察方法对照组仅给予地塞米松40 mg/d口服，连用4 d，每2周为1个疗程。观察组在对照组基础上加利妥昔单抗100 mg静脉滴注，1次/周。两组均治疗4周。治疗期间隔日监测血常规、每周监测肝肾功能，每天计数患者皮肤出血点、紫癜和瘀斑的个数，检查口腔黏膜和齿龈出血部位渗血情况。治疗2周、3个月、1年分别评价两组疗效。完全缓解(CR) :患者血小板≥100×109/L，且无出血;部分缓解(PR) :30×109/L≤患者血小板＜100×109/L，并且至少比基础血小板数增加两倍，且无出血;无效(NR) :治疗后血小板数＜30×109/L，或血小板数增加不到基础值的两倍或有出血。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%［4］。观察两组治疗期间及治疗后3个月内是否出现电解质紊乱、高血糖、高血压、发热、荨麻疹、呼吸困难、头痛、感染等不良反应。

1.3统计学方法采用SPSS17.0统计软件。两组治疗总有效率比较采用独立样本2×2列联表资料χ2检验;两组不良反应比较采用独立样本R×C列联表资料的Fisher确切概率法。P≤0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组疗效比较治疗2周观察组CR 5例、PR 10例、NR 12例，总有效率为55.6%;对照组分别为5、8、12例和52.0%;两组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗3个月观察组CR 12例、PR 7例、NR 8例，总有效率为70.4%;对照组分别为2、7、16例，36.0%;比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗1年观察组CR 9例、PR 8例、NR 10例，总有效率为63.0%;对照组分别为0、4、21例，16.0%;两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2两组不良反应比较治疗期间及治疗后3个月内，观察组出现电解质紊乱3例、高血糖3例、高血压3例、感染5例，对照组分别为2、4、3、4例，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组各有2例患者因治疗无效，且出血倾向加重，给予血小板输注对症治疗;观察组有1例患者输注利妥昔单抗30 min后出现轻微头晕、胸闷、心悸，吸氧后好转。

3　讨论

最新研究认为，ITP的发生机制为体液和细胞免疫共同介导的血小板过度破坏、巨核细胞数量和质量异常、血小板生成不足。其中活化B细胞产生的针对血小板和巨核细胞的相关自身抗体(PAIg)是发病关键。利妥昔单抗为抗CD20的人鼠嵌合抗体，与效应细胞的Fc受体结合，介导补体依赖细胞毒和抗体依赖细胞毒作用，有效清除体内B淋巴细胞，抑制自身抗体生成，减少体液免疫对血小板和巨核细胞的破坏。静脉给予标准剂量利妥昔单抗，可做为ITP一种新的二线治疗方法［4］。然而研究显示，患者应用首剂标准剂量的利妥昔单抗1周后，检测外周血CD+20细胞已近乎消失;且此药价格昂贵，免疫抑制作用强，侵袭性真菌感染等并发症发生率高，严重影响其临床应用。Zaja等［3］采用小剂量利妥昔单抗治疗成人ITP患者CR为43%，总有效率为75%。此疗效与标准剂量［5，6］利妥昔单抗疗效相似，且国内隋涛等［7，8］的报道也得出类似结论。

另一个限制利妥昔单抗临床应用的因素是起效慢，其平均起效时间通常在首次用药后4～8周，最晚的需要4个月［9］，起效前患者仍有较大出血风险。国内外学者正在积极探索利妥昔单抗与其他药物的联合治疗，即选用一种起效快、作用机制互补的药物与利妥昔单抗联合应用，以达到尽快提高患者血小板计数及患者持续反应率的目的。糖皮质激素起效快，近期有效率达80%，但长期有效率仅为13%～15%;且大剂量地塞米松冲击治疗，激素相关不良反应小，患者耐受性好。国内外研究报道标准剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗ITP，取得满意的近远期疗效［6，10］，但不良反应大。

本研究观察组应用小剂量利妥昔单抗联合地塞米松进行治疗，治疗3个月，有效率达70.3%，明显高于对照组;并且与既往多项国内外研究使用的标准剂量利妥昔单抗的疗效相似［10～12］。治疗1年，观察组总有效率63.0%，明显高于对照组。本研究中两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示小剂量利妥昔单抗联合地塞米松并未明显增加不良反应，且相关不良反应程度较轻。

综上所述，小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗成人持续性ITP，近远期效果满意，且能有效降低利妥昔单抗治疗反应前的出血风险，同时不增加治疗相关不良反应。

参考文献:

［1］Provan D，Stasi R，Newland AC，et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia［J］.Blood，2010，115(2) : 168-186.

［2］Ghanima W，Godeau B，Cines DB，et al.How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment［J］.Blood，2012，120 (5) : 960-969.

［3］Zaja F，Battista ML，Pirrotta MT，et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura ［J］.Haematologica，2008，93(6) : 930-933.

［4］中华医学会血液学分会血栓与止血学组.ITP诊断治疗专家共识［J］.中华血液学杂志，2011，32(3) : 218-219.

［5］Arnold DM，Dentali F，Crowther MA，et al.Systematic review: Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］.Ann Intern Med，2007，146(1) : 25-33.

［6］朱愿超，王文，周郁鸿，等.标准剂量利妥昔单抗治疗复发难治性原发免疫性血小板减少症的临床研究［J］.中华血液学杂志，2011，32(3) : 163-167.

［7］隋涛，薛峰，赵海丰，等.小剂量利妥昔单抗治疗慢性特发性血小板减少性紫癜疗效分析［J］.中华血液学杂志，2010，31(3) : 161-163.

［8］王凌云，徐秀月，姜秀春，等.小剂量利妥昔单抗治疗难治性免疫性血小板减少症的疗效［J］.实用药物与临床，2012，15(8) : 492-494.

［9］Cines DB，Bussel JB.How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)［J］.Blood，2005，106(7) : 2244-2251.

［10］Zaja F，Baccarani M，Mazza P，et al.Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune thrombocytopenia［J］.Blood，2010，115(14) : 2755-2762.

［11］Vivek LP，Matthieu M，Soo YL，et al.Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia［J］.Blood，2012，119(25) : 5989-5995.

［12］金建刚，郜小岳，张维莲，等.大剂量地塞米松联合小剂量利妥昔单抗治疗慢性原发性免疫性血小板减少症疗效观察［J］.中华临床医师杂志，2012，6(13) :3801-3803.

(收稿日期:2015-02-09)

文章编号:1002-266X(2015) 21-0069-02

文献标志码:B

中图分类号:R558.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.028