糖尿病心肌病血清标志物的研究进展

糖尿病心肌病血清标志物的研究进展

孙晓慧1,2，牟艳玲2,3

(1济南大学，山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南 250062；2山东省医学科学院药物研究所；3山东省罕少见病重点实验室)

摘要：糖尿病心肌病是糖尿病一种严重的并发症，是造成患者死亡的重要原因之一。本文总结了血管紧张素Ⅱ、糖化血红蛋白、肌钙蛋白、C-反应蛋白、8-羟基脱氧鸟苷、肿瘤坏死因子-α、利钠肽激素、结缔组织生长因子等多种血清标志物对糖尿病心肌病的早期诊断及预后评价的研究现状，认为对糖尿病患者进行上述血清标志物的检测可为糖尿病心肌病的早期诊断与治疗提供依据。

关键词：糖尿病心肌病；血清标志物；早期诊断；预后评价

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.41.040

中图分类号：R587.1;R542.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)41-0096-03

基金项目：国家自然科学基金资助项目(3701022)；山东省中青年科学家奖励基金(BS2013SW008)。

收稿日期：(2015-06-01)

糖尿病心肌病(DC)是糖尿病一种严重的并发症，是造成糖尿病患者死亡的重要原因[1,2]。大量研究表明，DC是一种独立的病理生理状态，早期表现为无症状的心肌舒张功能障碍，最终将发展为有症状的充血性心力衰竭，严重危及患者生命。糖尿病心肌病早期无任何的临床症状及体征，各种常规检查(如心电图、胸片等)亦少见阳性表现。因此，研究糖尿病心肌病的早期诊断的可行方法尤为重要。为此，本文就几种血清标志物在糖尿病心肌病早期诊断的研究进展进行综述。

1血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)

理论上讲，修复微血管损伤、调控微血管生成可以改善胰腺微循环进而达到治疗DC的目的，血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子即“血管生成开关”的严密调控[3]。大量研究表明，AngⅡ在血管生成过程中起着重要的调节作用，是防治DC的重要靶标[4,5]。糖尿病时心肌局部交感神经活动增强，激活心脏肾素-血管紧张素系统。过度激活的AngⅡ在糖尿病心肌病的发生发展中起着非常重要的作用。有研究提示，大鼠在糖尿病发生10～12周时有心肌细胞增生肥大和心肌细胞间质胶原沉积，此时心肌局部AngⅡ水平已明显升高，血浆AngⅡ水平也从发病3个月开始升高。也有研究证明，大鼠心肌组织内血管紧张素转换酶和AngⅡ浓度在糖尿病发生30 d时增高。这说明心肌组织中AngⅡ水平升高可能参与糖尿病早期的心肌病变过程。有研究显示，大鼠诱导发生糖尿病3 d后心肌细胞凋亡达高峰，同时血清AngⅡ、肾素、AT1水平升高，而ACE和AT2水平不变；使用AT1拮抗剂能抑制AT1和血管紧张原，从而减少AngⅡ的生成和细胞凋亡。因此，糖尿病心肌病应定期进行血清AngⅡ检测。

2糖化血红蛋白(HbA1c)

HbA1c是血液中的葡萄糖游离醛基与血红蛋白游离氨基间的非酶缩合产物，其形成过程虽然缓慢，但是作为一个不可逆转的合成过程，具备一定的持续性，合成速率与红细胞所处环境中糖浓度呈正比。HbA1c是一项糖尿病筛选、诊断、血糖控制、疗效考核的金标准。糖尿病患者外周血HbA1c会出现不同程度的增高，HbA1c水平变化可以在一定程度上反映糖尿病患者病情的改变以及并发症的发生[6]。有研究表明，糖尿病模型组大鼠较对照组及治疗组心肌受损明显，且血清HbA1c随病程的延长呈上升趋势，提示HbA1c对DC早期诊断具有重要意义。赵榕等[7]研究显示，糖尿病心肌病组血清HbA1c水平明显高于单纯糖尿病组，提示血清HbA1c与糖尿病心肌病关系密切，糖尿病患者定期进行HbA1c检测，可及早发现心肌病变，尽早治疗。

3心肌肌钙蛋白(cTnI)

在心脏疾病的诊治中，cTnI是重要的标志物。cTnI由于独特的氨基酸序列而具有较高的心肌特异性，敏感性好，可敏感测出小灶性可逆性心肌损伤存在，迄今仍是心肌损伤最特异的标志物，是临床用于诊断早期心肌损伤及心肌梗死的理想生化指标。另外，cTnI是早期诊断急性心肌梗死的敏感、快速、可靠的指标。王凤杰等[8]观察可见，8周末糖尿病组大鼠心脏体积增大，左心室壁肥厚，免疫荧光定量检测cTnI水平较正常对照组明显升高，提示糖尿病早期心肌损害，且cTnI水平可作为DC早期诊断的参考指标。另外，通过对比单纯糖尿病患者、糖尿病心肌病患者及正常人血清cTnI水平发现，单纯糖尿病患者及糖尿病心肌病患者血清cTnI水平均高于正常人，且糖尿病心肌病患者cTnI水平升高更显著，说明存在心肌病变，提示临床cTnI测定可监测糖尿病患者的早期心肌病变，有利于糖尿病心肌损害的早期诊断及治疗。

4C-反应蛋白(CRP)

血清 CRP是较敏感的心血管事件预测因子，对心血管事件发生的预测及治疗预后判断有重要价值。CRP升高是冠心病(CHD)发生、发展的危险因素之一，它与CHD严重程度呈正相关，是CHD诊断的常规指标[9]，对预后判断有一定价值。糖尿病患者的CRP较正常人偏高，提示体内有炎症活动，支持了糖尿病可能是细胞因子介入的炎症反应，是一种免疫性疾病的假说。有研究表明，无论临床上是否有症状，是否有心功能障碍，患者CRP水平均较正常人明显升高，能在一定程度上反映心肌损伤的情况并预示并发感染的倾向。包海林等[10]通过对比健康对照组、单纯糖尿病组、糖尿病心肌病组及糖尿病合并冠心病组得到结论，糖尿病合并冠心病组CRP水平最高，是单纯糖尿病组3倍以上，糖尿病心肌病组CRP水平次之，是单纯糖尿病组2倍以上，提示CRP可作为DC诊断的敏感的血清学标记物。

58-羟基脱氧鸟苷酸(8-OHdG)

血中8-OHdG是反映氧化应激和DNA氧化损伤的一个重要标志物[11]，DNA的氧化损伤与心力衰竭发病机制密切相关。有研究提示，在冠心病患者中随着血清8-OHdG水平升高，患者的心力衰竭程度加重，8-OHdG水平较高患者有更高心血管事件发生的危险，8-OHdG可作为判定心力衰竭患者预后的危险因子[12]。有研究表明，糖尿病患者8-OHdG处于高水平状态，表明长期的高血糖更容易加剧细胞内的氧化应激，高水平的8-OHdG在血管内皮的损伤中起着重要作用，高浓度葡萄糖促使细胞凋亡及DNA的氧化应激损伤，这些效应促使糖尿病并发症的发展，引起严重的糖毒性效应，从而进一步促使糖尿病血管并发症的发生及发展。有研究表明，糖尿病心肌病患者血清8-OHdG水平明显高于单纯糖尿病患者，提示糖尿病心肌病的发病与8-OHdG有关。

6肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

临床研究发现TNF-α与CHD病变严重程度关系密切[13]。典型斑块中TNF-α阳性率为88%，轻度病变中TNF-α阳性率为45%，正常组织中为0，因此TNF-α与冠心病的进程密切相关。杨海玉等[14]研究对比糖尿病模型组及正常组大鼠发现，模型组大鼠心肌病理形态明显改变，同时免疫组化法检测显示心肌TNF-α表达亦明显增加，说明TNF-α与糖尿病心肌病关系密切。另外，通过对比胰岛素抵抗组、糖尿病组及正常组大鼠的TNF-α发现，早在糖尿病前期，胰岛素抵抗阶段，不仅TNF-α的表达增加，心肌超微结构也发生了改变。而相关分析显示，TNF-α的表达水平与糖尿病心血管并发症的主要危险因素指标如血脂、血糖呈显著正相关，与胰岛素敏感指数ISI呈显著负相关。表明动态检测血清TNF-α水平可作为临床检测糖尿病病情变化及早期诊断DC的指标之一。

7利钠肽激素

7.1心钠素(ANP) 在某些心脏疾病的早期，循环中ANP水平可以反映早期心功能障碍即无症状性左心室功能障碍的存在和严重程度；此外，血浆ANP水平与血流动力学参数间的相关性已经在慢性心力衰竭的相关研究中得到证实。有研究显示，糖尿病并发DC时血清ANP水平明显升高，可能作为一种自身保护机制，扩张血管、改善心肌血供和能量代谢，通过对ET的拮抗缓解心脏肥厚的进展。张庆凯等采用脉冲多普勒超声心动图和放射免疫分析方法分别进行心脏结构、心功能及血浆ANP水平检测，证实DC无左心室肥厚时ANP质量比正常对照组明显升高，并与左心房内径及左心室质量指数呈明显正相关，因此测定DC患者血浆ANP质量浓度可作为判断早期糖尿病心肌病的参考指标。

7.2脑钠素(BNP) BNP主要由心室肌细胞分泌，广泛分布于心、脑、肺、肾等组织，具有扩张血管、利尿、利钠，抑制RAS等广泛的心血管作用，并特异地调节心室的收缩功能和压力负荷。刺激BNP分泌的主要因素是容量负荷增加引起的心室压力的改变及室壁张力的增加。正常状态下BNP在心室储备很少，轻度的心室负荷增加即可使其合成增加。BNP是多种心脏疾病诊治的重要参考指标。潘晓栗等[15]对35例慢性心力衰竭(CHF)患者进行血浆BNP水平测定，心力衰竭程度越严重BNP水平越高，血浆BNP水平为CHF的诊断和分析提供了一个客观指标，也对判断疾病严重程度及评估预后具有重要的临床价值。另外，BNP可作为早期诊断AMI的血浆标志物，特别是在AMI发作1～4 h，可以预测梗死面积大小[16]。糖尿病心肌病患者在收缩功能正常无心肌肥厚时，已发生舒张早期功能障碍，患者的血浆BNP水平在单纯舒张功能不全早期已升高，且水平随着心脏舒张功能障碍程度的加重而逐渐升高，与E/A及LVEF等有很好的相关性[17]，提示BNP质量浓度可反映糖尿病患者无症状左室功能障碍。因此，2型糖尿病患者血清BNP水平可作为判断早期糖尿病心肌病的参考指标。

8 结缔组织生长因子(CTGF)

CTGF是一种富含半胱氨酸的多肽，具有促进成纤维细胞趋化、活化、增殖以及促胞外基质产生、积聚等功能，在纤维化的发病过程中起着重要作用。CTGF基因属即刻早期基因，启动子含转化生长因子-β(TGF-β)应答元件，可被TGF-β选择性诱导激活，并作为其下游介质促进胶原合成，可刺激成纤维细胞增殖和分泌胶原的生长因子，因此CTGF是检测体内纤维化的有效指标[18]。CTGF的检测可能是判断心肌纤维化预后的一个有用指标，其水平增加往往先于心肌纤维化的临床症状，可预测心肌纤维化患者的疾病进展[19]。心肌纤维化是糖尿病心肌病的特征性改变，CTGF作为一种致纤维化因子，同时通过促进细胞有丝分裂、调节细胞外基质的合成、调节细胞周期的限制点等机制参与DC的发生。有研究表明，CTGF和TGF-β在8周的糖尿病小鼠心脏表达增加2~4倍，2~8周糖尿病大鼠心脏的CTGF也同样表达增加。李欣等[20]研究显示，CTGF在正常对照组大鼠心肌细胞的胞质中有弱表达，而糖尿病组4、8周CTGF mRNA表达是对照组的1.6倍和2.1倍，提示早期DC形成过程中CTGF表达显著上调，此对DC的诊断和预后评价有重要的临床意义。

参考文献：

[1] Acar E, Ural D, Bildirici U, et al. Diabetic cardiomyopathy[J]. Anadolu Kardiyol Derg, 2011,11(8):732-773.

[2] Falcao-Pires I, Leite-Moreira AF. Diabetic cardiomyopathy:understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment[J]. Heart Fail Rev, 2012,17(3):325-344.

[3] Anand S, Cheresh DA. MicroRNA-mediated regulation of the angiogenic switch[J]. Curr Opin Hematol, 2011,18(3):171.

[4] Ali MM, Janic B, Babajani-Feremi A, et al. Changes in vascular permeability and expression of different angiogenic factors following antiangiogenic treatment in rat glioma[J]. PLoS One, 2010,5(1):e8727.

[5] Cui X, Chopp M, Zacharek A, et al. Angiopoietin/Tie 2 pathway mediates type 2 diabetes induced vascular damage after cerebral stroke[J]. Neurobiol Dis, 2011,43(1):285-292.

[6] Zhang X, Chen C. A new insight of mechanisms,diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy[J]. Endocrine, 2012,41(3):398-409.

[7] 赵榕，赵利，刘光辉，等. 加味补阳还五汤对糖尿病心肌病患者BNP，CRP，HbA1c的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013,19(11):311-313.

[8] 王凤杰，刘锦红，王丽芳，等. 黄芪多糖对实验性糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用[J]. 湖北民族学院学报 医学版，2012,29(4):16-19.

[9] Zhang H, Mo X, Hao Y, et al. Association between polymorphisms in the adiponectin gene and cardiovascular disease:a meta-analysis[J]. BMC Med Genet, 2012,(13):13-40.

[10] 包海林.2型糖尿病心血管病变患者联合3项检测的意义[J]. 检验医学与临床，2011,8(23):2852-2853.

[11] Morishita Y, Hanawa S, Miki T, et al. The association of plasma prorenin level with an oxidative stress marker, 8-OHdG, in nondiabetic hemodialysis patients[J]. Clin Exp Nephrol, 2011,15(3):398-404.

[12] Suzuki S, Shishido T, Ishino M, et al. 8-Hydroxy-2′-deox-yguanosine is a prognostic mediator for cardiac event[J]. Eur J Clin Invest, 2011,41(7):759-766.

[13] Hohensinner PJ, Niessner A, Huber K, et al. Inflammation and cardiac outcome[J]. Curr Opin Infect Dis, 2011,24(3):259-264.

[14] 杨海玉，于涛，杨爱成，等.丹参酮IIA磺酸钠对2型糖尿病大鼠心肌TNF-α mRNA表达的影响[J].中国中医急症，2014,23(3):440-454.

[15] 潘晓栗，郭丽. 血浆B型钠尿肽在慢性充血性心力衰竭诊断中的价值分析[J]. 山西职工医学院学报，2014,24(3):50-51.

[16] Li J, Yin FF, Hou YL. Early diagnosis of rats with acute myocardial infarction by measurement of brain natriuretic peptide[J]. Exp Ther Med, 2013,5(4):1201-1205.

[17] 魏进，韩玉亭，高明殿，等. 脑钠肽对糖尿病心肌病诊断价值及丹红注射液对其的干预作用分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014,12(3):290-291.

[18] Dendooven A, Gerritsen KG, Nguyen TQ, et al. Connective tissue growth factor(CTGF/CCN2)ELISA: a novel tool for monitoring fibrosis[J]. Biomarkers, 2011, 16(4):289-301.

[19] Chang W J, Cai H. Role of connective tissue growth factor in myocardial fibrosis[J]. J Microcircul, 2012,22(4):62-66.

[20] 李欣，张杰群，房辉，等. 链尿佐菌素致糖尿病大鼠心肌结缔组织生长因子及蛋白激酶表达的实验研究[J]. 海南医学院学报，2013,19(8):1012-1015.