炎性介质血清淀粉样蛋白A的研究进展

周晓红 刘 君

(1.泰山医学院研究生部，山东泰安271016;2.泰山医学院附属泰山医院，山东泰安271000)

炎性介质血清淀粉样蛋白A的研究进展

周晓红1刘 君2

(1.泰山医学院研究生部，山东泰安271016;2.泰山医学院附属泰山医院，山东泰安271000)

炎性介质血清淀粉样蛋白A;炎症;胞外基质;蛋白质组学;受体

炎性介质血清淀粉样蛋白A(SAA)是由同一基因编码的一组多形性蛋白。近几年来各项研究发现其在多种恶性肿瘤的患者中表达有所上调，在大肠癌中表现了很高的特异度和敏感度［1］。另外，在胃癌、肾癌和卵巢癌等恶性肿瘤患者的血清中亦检测到SAA蛋白质不同程度的表达［2］。大量研究资料表明，SAA蛋白质表达水平增高可能与多种肿瘤相关［3］，但其机制仍不清楚。因此，深入研究SAA，将有助揭示其在肿瘤发生发展过程中的作用。

1 SAA蛋白概况

炎性介质血清淀粉样蛋白A(serumamyloidA，SAA)是存在于血浆中的一类脂结合蛋白，通常被认为是炎症反应的主要蛋白之一，然而近来越来越多的研究证据表明，SAA参与了多种恶性肿瘤的发生和发展［4］。这些蛋白主要来源是肝细胞、脂肪细胞和癌细胞。SAA蛋白在无脊椎动物和脊椎动物中都有较高的保守性，说明了SAA蛋白在所有动物中都发挥着重要的作用［5］。人和小鼠SAA蛋白同源性高达66.73%。序列的同源性暗示了他们在小鼠和人中可能发挥类似的作用。目前以小鼠和人的SAA蛋白研究较为突出。人的SAA蛋白家族有4个成员，SAA3已经被证实是一个假基因，不产生信使核糖核酸或蛋白质鼠的SAA基因定位于7号染色体，含有约150 kb碱基，包括4个外显子和3个内含子，其SAA家族有4个成员，分别按被发现的顺序命名为SAA1，2，3，4［6］。通过http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/预测，SAA蛋白氨基酸的N端都存在一个信号肽区域，成熟蛋白质的分子量也小于20 kd，因此SAA蛋白很有可能做为一种胞外重要的信号分子而参与细胞与细胞之间的信号交流。

2 SAA蛋白与癌症

炎症通常被认为机体组织在遭受外界刺激、感染，创伤的情况下的自我保护机制。当急性炎症被认为产生的主要是有益影响的时候，临床和流行病学的研究表明，在慢性感染、炎症和癌症之间有着十分密切的关系。复发性和持续性的慢性炎症能够通过引起DNA的损伤、诱导组织修复性增殖或者为促进肿瘤发生的细胞因子和生长因子的富集创造环境引起癌变。现在比较明确的是由被激活的内在免疫细胞产生的炎性细胞因子以及它们的信号网络密切参与了肿瘤的发生、发展、扩散和转移。随后，肿瘤细胞合成产生的可溶性介质又激活了炎性细胞而炎性细胞又促进了癌症的进展［7］。近几年来，越来越多的证据表明SAA参与了癌变的发生。

SAA在炎症发生和发展的过程中被认为是早期的生物标志物。在大多数情况下，SAA蛋白与CRP蛋白相比在急性炎症发生时增加更加显著，灵敏度更高。研究表明，在炎症严重的情况下，SAA表达量的高低与坏死细胞和组织的数量密切相关。SAA的表达量在炎症发生的第3天出现高峰，第7天回到基线。在慢性炎症偶联的癌症病变发生时，SAA的表达水平会在一个时期内持续升高，进而导致继发性的淀粉变性。先前的研究表明，SAA的浓度和肿瘤的阶段密切相关［8］，这说明SAA可以作为一种监测癌症进程以及癌症种类的生物标志物［9］。SAA在健康人的血清中含量低，在不同的个体以及临床症状不显著的炎症患者甚至是营养不良者身上会出现一定程度的小的波动。在多数癌症患者中SAA的含量都会升高，因此SAA通常被视为一种非特异性的生物标志物，然而这低估了SAA的特异性。首先，在炎症发生时，SAA的增加能够反映疾病的性质，缩小疾病的范围;其次，通过对SAA增加量和增加时间的阶段性分析，能够进一步确定疾病的特征，如区域型或者传播型［10］。先前的研究已经证实，SAA在不同种类的癌症的不同阶段会出现不同程度的提升［11］，在未来的研究中，利用蛋白质组学加质谱(SELDI-TOF MS)技术，人类将更多的了解疾病与SAA的关系。

SAA在肿瘤发病机制中的角色就像是一个胞外基质(ECM)的粘附蛋白［12］。SAA通过与ECM的相互作用，在肿瘤病变之前引起了一系列的细胞学变化。SAA-ECM复合体能在炎症反应中发挥作用，例如，以剂量依赖的方式，加强TNF-α因子从T淋巴细胞的分泌［13］。ECM的变化最终触发了细胞内的信号通路并最终改变了细胞之间的粘附，细胞的移动、激活和炎性细胞分子的分泌。总的来说，SAA参与联系了慢性炎症和肿瘤的起始以及后期的肿瘤发展。

3 SAA蛋白的调控

SAA的表达主要是在转录水平上受到调控;细胞因子，例如IL-1，IL-6，肿瘤坏死因子TNF-α或者糖皮质激素，单独或者结合起来通过与他们各自的受体相结合而起作用从而诱导了一系列转录因子(如CCAAT、NF-KB和SAF-1)，要么通过激活胞质内的惰性因子，要么增加相关因子的合成;另外人类SAA蛋白受到转录后调控［14］。rSAA被证实具有激活转录因子的作用［15］。

4 SAA蛋白的受体

目前已经证实SAA存在多种受体，包括FPRL-1/ALX、SR-BI、RAGE、TANIS等。

FPRL-1/ALX作为G蛋白偶联受体化学诱导物亚家族成员在炎症发生时参与调控白细胞的迁移。先前的研究证实SAA蛋白在此过程中参与调控活性氧的产生［16］。SAA蛋白对于单核白血球、嗜中性白血球和T细胞的趋化性能已被证实［17－18］，同时许多生理过程是肿瘤发展所必须的，例如增加细胞存活率、组织重构、血管生成以及抗肿瘤适应性免疫应答的抑制作用都被肿瘤环境中的白细胞渗透作用所调控［19］。

清道夫受体(scavenger receptor class Btype I，SR-BI)是第一个在分子水平上得到确证的高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein，HDL)受体，最早是由Brown和Goldstein等在20世纪七十年代末在以乙酰化氧化低密度脂蛋白(LDL)为配体克隆的清道夫受体家族中作为CD36膜蛋白超家族以及溶酶体整合膜蛋白相关蛋白被独立发现的。1996年，Acton等发现选择性吸收是通过SR-Biv介导的，迄今为止在所有已经阐明一级结构的脂蛋白受体中，SR-Biv是唯一的真正能够介导细胞与HDL作用的膜受体。SR-Biv除与HDL以高亲和性结合，还可与天然的低密度脂蛋白、乙酰化低密度脂蛋白、LDL、磷脂酰丝氨酸、阴离子磷脂等结合。SAA蛋白作为一种两亲性蛋白，凭其两亲性的A螺旋结构与SR-BI结合，进而活化肝细胞及巨噬细胞中的ERK1/2与p38MAPK，发挥结合、摄取及促炎症作用［20］。

晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)是一种多配体受体，属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员。人的RAGE基因位于6p21.3，包含11个外显子，其原始翻译产物含有383个氨基酸残基，其中氨基端22个氨基酸残基为信号肽。RAGE翻译后经过一系列加工处理，最后定位到细胞膜上，其结构包括一个膜外区(一个V型配体结合位点和两个C型免疫球蛋白样区域)，一个跨膜区和一个细胞内尾区。其中，RAGE膜外区，即可溶性RAGE(soluble RAGE，sRAGE)，其主要功能是与特异的配体相结合;而胞内区域较小，富含电荷，能够结合多种细胞内信号分子，与RAGE的信号转导有关。研究证明RAGE能与多种配体相结合，进而发挥生物学效应，其配体主要包括:晚期糖基化产物(AGEs)、淀粉样肽、S100钙粒蛋白等。目前的研究表明RAGE与糖尿病及其并发症、炎症免疫反应、肿瘤发生等密切相关［21］。

TANIS蛋白是一种新发现的由189个氨基酸残基组成的蛋白。研究发现，TANIS蛋白具有胰岛素抵抗的现象，还能抵抗过氧化氢引起的细胞损伤。TANIS是一种跨膜蛋白，可能作为血清淀粉样蛋白的受体存在，通过与SAA相互作用参与糖代谢。在Ⅱ型糖尿病、炎症反应、心血管疾病以及代谢性疾病之间建立了连接，为了解这些疾病的发生发展提供了新的研究方向［22］。

此外，SAA蛋白还有很多已经发现过的受体，包括TLR-4、FPRL-1以及CD55［23］等。

5 展望

SAA蛋白在机体急性炎症反应的过程中发挥重要作用，在慢性炎症发生时，SAA蛋白通过多条信号通路，包括与胞外基质的相互作用参与肿瘤的发生和发展。SAA蛋白在许多与炎症相关的疾病，特别是早期肿瘤发生时，表达量会发生变化。虽然目前针对癌症病人缺乏针对SAA蛋白相关的治疗手段，但是SAA蛋白依据自身不同的特异性和敏感性可以被作为一种广谱性的生物标志物检测疾病的发生。我们坚信，未来十年与SAA蛋白相关的技术诊断和治疗手段在早期癌症的临床诊断过程中将是一种强有力的手段，挽救无数人的生命。

［1］Glojnaric I，Casl MT，Sinic D，et al.Serum amyloid A peotein (SAA)in colorectal carcinoma［J］.Clin Chem Lab Med，2001，39 (2):129～133.

［2］Moshkovskii SA，Vlasova MA，Pyatnitskiy MA，et al.Acute phase serum amyloid A in ovarian cancer as an important component of proteome diagnostic profiling［J］.Proteomics Clin Appl，2007，1(1):107－117.

［3］Kimura M，Tomita Y，Imai T，et al.Significance of serum amyloid A on the prognosis in patients with renal cell carcinoma［J］.Cancer(Phila)，2001，92:2072－2075.

［4］Malle E，Sodin Semrl S，Kovacevic A，et al.SerumamyloidA:an acute-phaseprotein involved in tumour pathogenesis［J］.Cell Mol Life Sci，2009，66(1):9－26.

［5］Manley PN，Ancsin JB，Kisilevsky R.Rapid recycling of cholesterol:the joint biologic role of C-reactive protein and serum amyloid A［J］.Med Hypotheses，2006，66(4):784－792.

［6］Taylor BA，Rowe L.Genes for serum amyloid Aproteins map to Chromosome7 in themouse［J］.Mol Gen Genet，1984，195(3): 491－499.

［7］Lin W W，Karin M.A cytokine-mediated link between innate immunity，inflammation，and cancer［J］.J Clin Invest，2007，117: 1175－1183.

［8］Liu DH，Wang XM，Zhang LJ，et al.Serum amyloid A protein:a potential biomarkercorrelated with clinical stage of lung cancer［J］.Biomed Environ Sci，2007，20，33－40.

［9］Biran H，Friedman N，Neumann L，et al.Serum amyloid A (SAA)variations in patients with cancer:correlation with disease activity，stage，primary site，and prognosis［J］.J Clin Pathol，1986，39:794－797.

［10］Urieli-Shoval S，Shubinsky G，Linke RP，et al.Adhesion of human platelets to serum amyloid A［J］.Blood，2002，99:1224－1229.

［11］Preciado-Patt L，Hershkoviz R，Fridkin M，et al.Serum amyloid A binds specific extracellular matrix glycoproteins and induces the adhesion ofresting CD4+Tce ll s［J］.JImmunol，1996，156: 1189－1195.

［12］Vlasova M A，Moshkovskii S A.Molecular interactions of acute phase serum amyloid A:possible involvement in carcinogenesis［J］.Biochemistry(Mosc)，2006，71:1051－1059.

［13］He R，Shepard LW，Chen J，et al.Serum amyloid A is an endogenous ligand that differentially induces IL-12 and IL-23［J］.J Immunol，2006，177:4072－4079.

［14］Bjrkman L，Karlsson J，Karlsson A，et al.Serum amyloid A mediates human neutrophil production or reactive oxygen species through a receptor independent of formyl peptide receptor like-1［J］.J Leukoc Biol，2008，83，245－253.

［15］Xu L，Badolato R，Murphy W J，et al.A novel biologic function of serum amyloid A.Induction of Tlymphocyte migration and adhesion［J］.J Immunol，1995，155:1184–1190.

［16］Badolato R，Wang J M，Murphy W J，et al.Serum amyloid A is a chemo-attractant:induction of migration，adhesion，and tissue infiltration of monocytes and polymorphonuclear leukocytes［J］.J Exp Med，1994，180:203－209.

［17］Vishnyakova TG，Bocharov AV.SerumamyloidAbindingtoCLA-1 (CD36 and LIMPII analogous-1)mediates serumamyloid A protein induced activation of ERK1/2and p38 mitogen-activated protein kinases［J］.J Biol Chem，2005，280(9):8031－8040.

［18］HeroldK，Moser B，ChenY，et al.Receptor for advanced glycation endproducts(RAGE)in adash to the rescue:inflammatory signals gone awry in the primal response to stress［J］.J Leukoc Biol，2007，82:204－212.

［19］Franklin WA.RAGE in Lung Tumors［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，175:106－107.

［20］Walder K，Kantham L，McMillan JS，et al.Tanis:a link between type-2 diabetes and inflammation?［J］.Diabetes，2002，51，1859－1866.

［22］Sandri S，Rodriguez D，Gomes E，et al.Is serum amyloid A an endogenous TLR4 agonist?［J］.J Leukoc Biol，2008，83，1174－1180.

［22］He R，Sang H，Ye RD.Serum amyloid A induces IL-8 secretion through a G protein-coupled receptor，FPRL1/LXA4R［J］.Blood，2003，101，1572－1581.

［23］Cho W C，Yip T T，Yip C，et al.Identification of serum amyloid A protein as a potentially useful biomarker to monitor relapse of nasopharyngeal cancer by serum proteomic profiling［J］.Clin Cancer Res，2004，10:43－52.

R602

A

1004-7115(2015)05-0598-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.05.052

2014-12-08)

周晓红(1984－)，女，山东泰安人，硕士研究生，专业:外科学。

刘君，山东滕州人，主任医师，硕士生导师。