他汀类药物导致疲倦和劳力性疲劳不良反应新进展

王 喆，李 萌，朱小明

他汀类药物导致疲倦和劳力性疲劳不良反应新进展

王 喆，李 萌，朱小明

检索近年来国外有关他汀类药物不良反应的文献报道，对有关他汀类药物导致患者疲倦和劳力性疲劳的报道进行总结分析。结果表明，他汀类药物可导致疲劳这一新型不良反应。建议医护人员给予足够重视并采取恰当的防治措施，进一步研究其不良反应发生的相关机制，以确保他汀类药物的合理使用。

他汀类药物；不良反应；疲劳

0 引言

他汀类药物是一类应用广泛且较为安全的调脂药物，降脂作用明显，耐受性良好[1-2]。临床主要用于高胆固醇血症、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄及肾病综合征的治疗。同时，临床研究显示，合理使用他汀类药物还可有效地对心血管疾病进行一级预防，并且能够降低由各种原因引起的心力衰竭患者的死亡率和再入院率[3-6]。但仍有部分患者会因他汀类药物导致的不良反应而不得不中止用药，其中报道最多且最为严重的不良反应包括肝毒性和肌毒性[7-10]。

按照化合物来源，他汀类药物可分为3类：①真菌衍生物，如洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)；②真菌衍生物分离提纯得到的化合物，如美伐他汀(Mevastatin)；③人工合成化合物，如氟伐他汀(Fluvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)等。

他汀类药物的降脂作用机制为通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。

近年报道显示，他汀类药物可能会导致一些患者身体低能量和疲劳，后者与人的体能和实际活动量减少显著相关，可能进一步提高心血管临床事件发生率。由于人的体能和功能状态是生活质量的核心，所以此发现对于处方或考虑使用他汀类药物的患者十分重要。本文对近年来有关他汀类药物导致疲倦和劳力性疲劳的研究进行综述，以期为深入了解及合理使用他汀类药物提供帮助。

1 辛伐他汀

1项1 016例成人(男692例，女324例)的随机、双盲、安慰剂对照研究中[11]，受试者的LDL-c为115～190 mg/dL，无心血管疾病或糖尿病。研究中将受试者随机分为3组，辛伐他汀组给予辛伐他汀20 mg/d，普伐他汀组给予普伐他汀40 mg/d，对照组受试者给予安慰剂，给药维持6个月。在6个月随访过程中，对受试者采用5分量表(与基线相比，“非常差”为-2，“非常好”为+2)评估其体能和劳力性疲劳的情况。EnergyFatigEx评分0.4平均差异的意义：服用辛伐他汀或安慰剂的10例女性中，有4例表示疲倦或劳力性疲劳；10例受试者中2例表示两者均有，或两者中任何一个评级为“非常差”；10例受试者中1例的精力和劳力性疲劳评价均为“非常差”。结果表明，辛伐他汀组平均降幅为0.17分，普伐他汀组平均降幅为0.25分，且这两种药物对女性的影响更大。证实他汀类药物的使用与疲倦和劳力性疲劳等不良反应存在显著的相关性，女性比男性更常见。辛伐他汀和普伐他汀均可导致该不良反应。并且该不良反应与体能和实际活动减少显著相关，这可能进一步导致心血管临床事件的增加。

Spek等[12]应用高剂量辛伐他汀治疗复发或难治性多发性骨髓瘤或淋巴瘤(n=28)，每天接受最大耐受剂量15 mg/kg辛伐他汀、地塞米松和多柔比星，地塞米松和多柔比星的组合对辛伐他汀有化学增敏的效果。结果发现，最常见的不良反应为疲劳。

2 阿托伐他汀

Stangier等[13]进行一项开放、随机、多剂量、三交叉研究，共22例健康男性和女性志愿者，考察达比加群酯与阿托伐他汀合用对药代动力学及药效学的影响。1～3 d给予受试者达比加群酯150 mg bid，第4天仅1次，阿托伐他汀1～4 d 80 mg qd，或1～4 d两种药物一起治疗。出现的主要不良反应为神经系统疾病，如头晕、头痛和一般的疾病，如疲劳。

Jahangir等[14]的一项标准随机对照研究中也有关于阿托伐他汀导致患者疲劳的报道，该项研究的主要目的是评估一种经典尤那尼药典配方药safoof-e-muhazzil(SM)临床上用于高脂血症的有效性和耐受性。共包括90例TC≥220 mg/dL的患者，并将其随机分为A、B、C组。A组30例，TC (243.5±5.294) mg/dL，口服SM配方粉剂5 g bid；B组30例，TC (234±3.822) mg/dL，口服与A组相同剂量的SM配方片剂药；C组30例，TC (242.7±5.563) mg/dL，给予阿托伐他汀10 mg作为标准对照。在2、4、6周评价患者的临床及生化参数。结果：A组TC下降了7.35%，B组下降了9.11%，C组下降26.3%，差异有统计学意义(P均<0.001)。A组有20.72%的疲劳缓解(P<0.001)，16.09%的心悸和26.17%的呼吸困难(P<0.001)在治疗后缓解。B组疲劳降低了18.14% (P<0.01)，心悸和呼吸困难分别缓解 了22.91% (P<0.01)和20.46% (P<0.01)。C组疲劳略有增加(2.2%)，心悸略有下降(10.22%)，差异无统计学意义(P>0.05)，呼吸困难明显减少(P<0.001)。

3 瑞舒伐他汀

Perez等[15]采用回顾性分析方法对5 010例患有慢性收缩性心脏衰竭的患者进行研究，以证实瑞舒伐他汀对疲劳的影响。男3 830例，女1 180例，随机分为2组，一组给予瑞舒伐他汀10 mg，另一组每天给予10 mg安慰剂。研究者将疲劳定为基线，采用5分表来评价患者的疲劳程度：0为无，1为重度劳累，2为中度劳累，3为稍感劳累，4为轻松。结果在5 010例患者中，以基线为准的0、1、2、3、4级疲劳的数目分别为233 (4.7%)、365 (7.3%)、1 940 (38.7%)、2 337 (46.7%)、135 (2.7%)。与安慰剂相比，在治疗7.5个月内，67例(2.8%)采用瑞舒伐他汀治疗的患者出现恶化疲劳，超过7.5个月后，172例(7.4%)瑞舒伐他汀组患者出现3级疲劳。

虽然研究结果表明瑞舒伐他汀可导致患者疲劳，但具体机制尚不明确。最可能的解释是，他汀类药物影响患者肌肉功能，但缺乏有力证据。另一种比较合理的解释是，他汀类药物可能通过中枢神经系统作用而增加患者疲劳的感觉，但这种解释不适用于具有亲水性的瑞舒伐他汀[16]。

4 结语

他汀类药物在预防心脑血管疾病方面的价值已被广泛证实，其药物不良反应需要引起重视。现国内外有关他汀类药物导致患者疲劳的报道较少，国内尚无其引起患者疲劳机制的研究报道，因此，进一步研究其不良反应相关机制，明确他汀类药物在各种疾病中的治疗效果，研制开发高效低毒的新型他汀类或他汀类复合制剂具有重要的临床意义。

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Recent progress on statins-induced adverse reactions-tired and exertional fatigue

WANG Zhe,LI Meng,ZHU Xiao-ming

(Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China)

The articles of adverse effects induced by statins were searched to analyze the reports about tired and exertional fatigue induced by statins.The results show that,statins can lead to fatigue.It is suggested that medical staffs should give sufficient attention and take appropriate control measures,and the researchers should further study the mechanism of its related adverse reaction,to ensure the proper use of statins.

Statins;Adverse reaction;Fatigue

2014-12-16

解放军总医院第一附属医院药剂药理科，北京 100048

10.14053/j.cnki.ppcr.201508028