肺动脉高压发生机制及靶向治疗进展

马 慧

肺动脉高压发生机制及靶向治疗进展

马 慧

肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。目前治疗PAH的三大经典途径的靶向药物包括内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素类似物。最近研究发现，新型靶向药物可在一定程度上改善PAH的预后。本文就PAH发生的分子机制及靶向药物治疗进行综述。

肺动脉高压；分子机制；靶向治疗

0 引言

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类以肺血管阻力进行性增高为特征，引起肺动脉压力渐进性升高，最终导致右心衰竭甚至死亡的恶性进展性疾病。PAH是一种罕见病，其每年的发病率为2%～15%，女性发病率高于男性(>2∶1)[1-2]。PAH的预后很差。美国REVEAL机构提供的数据表明，2006-2009年新诊断及既往诊断为PAH的患者3年及5年生存率为85%和68%[3]。近年来，研究者对PAH发生的分子机制有了更多的认识，由此研发出相应的靶向治疗药物，显著改善了患者的生活质量和预后。

1 PAH发生的分子机制

1.1 内皮素-1(Endothelin，ET-1)信号通路 ET-1是主要由内皮细胞分泌的由21个氨基酸组成的多肽，是迄今为止发现的最强的血管收缩物质，与PAH的发生发展密切相关。除了内皮细胞，肺动脉平滑肌细胞、成纤维细胞和巨噬细胞也能产生少量的ET-1。在缺氧、生长因子、细胞因子、凝血酶、血管紧张素Ⅱ等的刺激下，ET-1的生物合成会增加。ET-1发挥其多种生物学作用是通过两种不同的受体亚型激活所致，即ETA和ETB。ETA受体主要分布于肺动脉平滑肌细胞，通过激活蛋白激酶C，使细胞内钙离子浓度升高诱发血管收缩；而ETB受体则位于内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞，通过介导一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)的释放，导致血管舒张，而NO和PGI2对ET-1的生成起负向调节作用。研究表明，PAH患者及PAH动物模型中，血浆中ET-1的含量增高，且与预后密切相关[4]。

1.2 NO信号通路 NO是一种血管舒张因子，由一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)产生。NOS有3种不同的类型：神经型(nNOS)、内皮型(eNOS)、诱导型(iNOS)，通过上调下游信号分子鸟苷酸环化酶(Cyclic guanosine monophosphate,cGMP)，抑制钙离子内流，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，从而降低肺动脉压力。磷酸二酯酶-5 (Phosphodiesterase type 5，PDE-5)可使cGMP水解成GMP而失活，抑制PDE-5的活性，减少cGMP降解，细胞内cGMP浓度增高，从而发挥NO舒张血管的作用。

1.3 前列环素通路 花生四烯酸的主要代谢产物PGI2主要由血管内皮细胞产生。PGI2与细胞膜上的G蛋白偶联受体前列环素受体相结合，激活腺苷酸环化酶，增加cAMP的含量，从而发挥扩张血管、抑制血小板活性及抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用。血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)是该代谢通路的另一产物，其有促进血栓形成、收缩血管和细胞增殖等作用。有资料表明，PAH患者体内会出现花生四烯酸的代谢失衡，表现为PGI2增多及TXA2减少，并且前列环素合成的关键酶前列环素合酶的表达会降低[5-6]。

1.4 Rho/Rho激酶信号通路 Rho/Rho激酶信号通路可被上游信号分子包括血小板衍生因子(Platelet derived growth factor,PDGF)、ET-1、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，Ang-2)所激动，在血管收缩和血管重构中起重要作用[7]。肺血管过度收缩是PAH的重要特征，肺血管收缩与肺动脉平滑肌细胞内钙离子水平的增加和钙增敏相关。Rho激酶可抑制肌球蛋白轻链磷酸化，延长肌动蛋白和肌球蛋白相互作用时间，维持血管平滑肌收缩而不受细胞内钙离子水平的影响。研究表明，Rho激酶抑制剂在PAH动物模型上表现出良好的疗效[8]。

1.5 酪氨酸激酶 肺动脉过度收缩和肺血管重构是PAH形成的重要机制，目前对PAH治疗的研究更多地侧重于前者。肺动脉重构发生的机制表现为细胞增殖过度、凋亡减少、炎症、细胞代谢途径改变等。酪氨酸激酶在调控细胞活动如细胞增殖、迁移、分化、代谢改变中起着关键的作用。其中，PDGF、EGF、FGF及C-KIT受体备受关注。在PAH动物模型和PAH患者中，这4条酪氨酸激酶信号通路的表达增强，从而导致平滑肌细胞和内皮细胞过度增殖和迁移。并且，在多种动物模型中，使用酪氨酸激酶受体抑制剂可抑制肺血管重构[9]。

1.6 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 越来越多的证据表明，在PAH中肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，调节心肺重构及其功能，加速PAH进程。在PAH实验模型中，可检测出血浆和肺组织的血管紧张素及醛固酮的浓度升高，并且与心肺血流动力学及肺血管重构相关。用血管紧张素受体或盐皮质激素受体阻断剂干预可阻断这些过程。在细胞水平上，血管紧张素和醛固酮可激活氧化应激信号通路，降低可生物利用的NO水平，增加炎症反应，促进细胞增殖、迁移、细胞外基质重塑及纤维变性[10-11]。临床上发现，PAH患者体内肾素-血管紧张素活性及醛固酮的水平增加，为PAH的治疗提供了新的方向。

1.7 microRNA microRNA是一类在进化上高度保守、长度约为19～25个核苷酸的小RNA，在监控生物体个体发育、细胞增殖、分化过程中起着重要作用。近年来发现，多种microRNA表达失调在PAH的发展中起着重要的作用。有研究等检测了PAH患者血浆内microRNA的变化，发现患者血浆中58种microRNA的浓度变化，其中miR-150下调程度最大。microRNA可参与调控肺内皮细胞内分泌功能，肺动脉平滑肌细胞增殖和凋亡及肺动脉血管重构。如miR-21可影响内皮功能，通过抑制 RhoB抑制Rho/Rho激酶活性，从而促进肺动脉内皮细胞舒张。在PAH大鼠模型和PAH患者的肺部，其表达上调，体内实验敲除miR-21基因可增强Rho激酶活性，影响PAH的发展[12]。另外，miR-14和miR-145选择性高表达于血管壁平滑肌细胞，具有促进血管平滑肌细胞分化及抑制其增殖的作用。PAH小鼠模型中，敲除miR-145基因或降低其表达，均可减弱肺血管对慢性低氧的反应及显著减少重构血管的比例，显著对抗PAH的发展[13]。miR-126是内皮型的microRNA，在PAH中表达上调，由于miR-126靶定位Spred-1和PIK3R2基因，使其能促进动脉环模型的血管新生，促进血管重构[14]。

2 靶向药物治疗

2.1 三大经典途径的靶向治疗药物

2.1.1 内皮素受体拮抗剂 波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂，与ETA及ETB受体结合。ETA及ETB的作用相反，因此，ETB受体拮抗剂在PAH的应用上存在争议。有报道，ETA和ETB受体可形成异质二聚体导致血管收缩，这种作用与ETA受体相似。临床上，非选择性ETA受体拮抗剂和选择性受体拮抗剂如安倍生坦的效应相似。波生坦可降低肺动脉及体循环血管阻力，而不增快心率。除了对血流动力学的影响，波生坦还可抑制肺动脉平滑肌细胞增殖及炎症反应。在大型BRETHE-1临床试验中，波生坦显著提高6分钟步行距离，改善呼吸困难评分及临床恶化时间。其主要不良反应是剂量累积产生的肝脏毒性，体现在氨基转移酶增高，但该毒性是可逆的，不会引起永久性的肝损伤[15]。

2.1.2 前列环素及其类似物 依前列醇是最早用于PAH患者的前列环素类药物，是迄今为止经验证的唯一可改善患者生存率的药物。该药易降解，需通过输液泵及中心静脉导管持续静脉给药，因此可引起导管相关的静脉血栓及感染。目前已开发的其他的前列腺素类似物克服了化学稳定性差及半衰期短的缺点，但对生存率的提高无明显效果。如贝前列素，该药口服后被迅速吸收，30 min达到峰浓度，半衰期为35～40 min，可短期内改善PAH患者的临床症状和运动耐量，但运动耐量改善的疗效最多维持3～6个月，并且该药没有心功能分级及血流动力学的益处，不能改善患者的长期预后[16]。

2.1.3 NO途径靶向药物 PDG-5抑制剂通过减少cGMP降解为GMP，延长NO介导的血管舒张作用。目前已被批准用于治疗PAH的PDE-5抑制剂包括西地那非和他伐那非。在安慰剂对照的多中心、多国家临床试验中，两药均可增加运动耐量，但不是对所有患者起效，并且药效依赖于NO的基础表达。瑞司瓜特是首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，2013年10月被FDA批准上市，可直接刺激sGC而不依赖于NO的水平，也能稳定NO与sGC结合，从而上调第二信使cGMP。目前，其适应证为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和PAH。在Ⅲ期双盲随机安慰剂对照PATENT-1临床试验中，瑞司瓜特口服治疗12周后，6分钟步行试验得到改善，肺血管阻力、症状恶化及心功能分级较对照组降低，并且PAH及CTEPH患者可以耐受该药的不良反应[17]。

2.2 新的靶向治疗方法

2.2.1 酪氨酸激酶受体抑制剂 PDGF是一个具有前景的PAH治疗靶点。在第一个关于伊马替尼和安慰剂治疗NYHA分级Ⅱ～Ⅳ期PAH患者的随机双盲Ⅱ期临床研究中，在24周时治疗组的血流动力学参数显著提高，而两组之间6分钟步行距离差异无统计学意义。Ⅲ期临床研究证实，伊马替尼组的6分钟步行距离和血流动力学参数均显著改善。但小部分服用伊马替尼的患者出现硬脑膜下血肿，机制尚不明确，可能与其抗凝作用相关。伊马替尼的其他不良反应还包括心脏停搏、肾功能损害、肝功能异常等。鉴于此，伊马替尼用于治疗PAH的效益风险比仍不充分，目前为止，该药仍不推荐用于PAH[18]。

2.2.2 血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide，VIP) VIP可引起肺动脉平滑肌松弛，抵消ET-1和低氧等收缩肺血管的影响，抑制气道和肺动脉平滑肌细胞增殖，有广泛的抗炎作用。研究发现，PAH患者肺组织和血液中VIP表达下降，而给予VIP受体亚型后该表达上升，因此，VIP是PAH的潜在治疗手段。VIP类似物阿肽地尔在临床试验中得到了矛盾的结果。8例PAH患者使用阿肽地尔后，运动耐量、呼吸困难症状和血流动力学状态得到改善。之后20例不同病因的PAH患者吸入100 μg阿肽地尔，引起了短暂的肺血管舒张及每搏量和混合静脉氧饱和度的增加[19]。然而，有报道，对已经用ET-1受体拮抗剂、PDE-5抑制剂或二者联合干预的PAH患者再吸入阿肽地尔后，运动耐量及血流动力学状态并未得到改善。因此，有待更深入的研究来评估阿肽地尔气雾剂在治疗PAH中的作用。

2.2.3 Rho激酶抑制剂 法舒地尔是第一代特异性Rho激酶抑制剂[20]。在PAH动物模型中，法舒地尔降低平均肺动脉压、肺血管阻力、肺血管重构及右心室肥厚。这些系统性作用可能通过吸入途径避免。Kojonazarov等[21]对19例PAH患者吸入法舒地尔，患者肺动脉收缩压和肺血管阻力均降低。

2.2.4 盐皮质激素受体阻断剂 目前还没有关于盐皮质激素受体阻断剂在治疗PAH中的推荐，而利尿剂是出现右心衰及容量负荷过重的PAH患者的推荐基础治疗。安体舒通是应用广泛、价格低廉的非选择性醛固酮受体拮抗剂，需要肝脏代谢为具有活性的代谢物。其不良反应包括高血钾、胃肠道及抗雄激素样作用等。安体舒通治疗高血压的推荐剂量为50～100 mg，但其治疗PAH的最佳剂量尚不清楚。依普利酮是选择性盐皮质激素受体拮抗剂，但不作用于雄激素和孕酮受体，与安体舒通相比，几乎无性激素相关不良反应。依普利酮由细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，因此与该同工酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素联用时可相互作用。有报道，该类药物可使PAH患者受益，但还需要系统的随机临床试验来证明。一项针对70例未出现右心衰的PAH患者使用安体舒通的研究已经启动，观察患者用药24周后的6分钟步行距离及临床进展[22]。

2.2.5 血管归巢肽 最新研究表明，血管归巢肽(Vasoactive intestinal peptide) CARSKNKDC可特异性作用于高压的肺动脉，而对正常的肺血管或其他组织不起作用。一些具有组织穿透作用的血管归巢肽与药物联用时，可帮助其作用于靶细胞，而不需要将二者物理合成。在大鼠肺动脉高压模型中，经静脉或舌下含服途径给予具有组织穿透作用的CARSKNKDC，均可增强其他治疗PAH药物(如法舒地尔、伊马替尼、西地那非)的疗效。血管归巢肽可选择性作用于高压的肺动脉，与之联用时可降低血管扩张剂的剂量，因此可减少其全身毒性，并且该血管肽在舌下给药时仍具有活性，给药较为方便。因此，CARSKNKDC的出现为治疗PAH提供了新的思路，有待更深入的研究证明其对大鼠PAH模型的疗效同样适用于人类[23]。

综上所述，近年来PAH发病机制的深入研究使得靶向治疗药物取得了较大进展。经典的三大靶向药物的使用已显著改善了患者的生活质量和预后，但仍有很大部分患者的疗效并不显著，而新兴的靶向治疗药物大多数仍处于临床试验阶段。因此，仍需进一步探究各类靶向药物的临床证据，研发安全、有效、耐受性好、便携的新型药物。

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·短篇论著·

Progress on pathogenesis and targeted therapy in pulmonary arterial hypertension

MA Hui

(Department of Radiotherapy,Taixing People′s Hospital,Taixing 225400,China)

Pulmonary arterial hypertension is a disease characterized by vasospasm,intimal hyperplasia and remodeling of pulmonary arterioles.Recently,the use of targeted medicine has improved the prognosis of PAH patients to some extent.Currently,the three classical targeted drugs include endothelin receptor antagonists,phosphodiesterase-5 inhibitors and prostaglandin analogues.In this review,we summarized the advances of pathogenesis and targeted therapy in PAH.

Pulmonary arterial hypertension;Molecular mechanism;Targeted therapy

2014-12-06

泰兴市人民医院放疗科，泰兴 225400

10.14053/j.cnki.ppcr.201508030