精准肝脏外科时代肝癌多学科治疗*

荚卫东

肝切除是目前肝细胞癌最主要的治疗手段之一，历经盲目肝切除、规则性肝叶切除、局部肝切除和解剖性肝段切除等阶段，现已进入精准肝脏外科时代[1]。精准肝切除不仅倡导外科技术的精细准确，而且注重以肝病和肝切除相关的病理和病理生理状态为依据指导术前评估和围手术期处理[2]。理论上讲，精准肝切除在彻底清除肝癌的同时，能够最大限度地保护剩余肝脏，减少肝癌术后转移和复发，但迄今尚缺乏高级别的循证医学证据说明精准与传统治疗方式对肝癌患者术后转移复发和生存率有显著的影响[3，4]。因此，在精准肝脏外科时代，探索并开展肝癌多学科治疗具有迫切的现实意义。

1 精准肝切除治疗肝癌的临床实践

近30年来，随着生物医学的快速发展、现代医学影像技术的进步和计算机辅助外科技术的临床应用，单纯生物医学时代下的解剖学肝脏外科模式正在向生物医学和信息科学时代下精准肝脏外科模式转变[6～8]。我院肝脏外科在2008年就提出了利用精细肝脏外科思想治疗肝癌的理念[7]。近年来，我们在系统临床探索的基础上，提出精准肝切除治疗肝癌的关键技术，即“精确评估规划技术、精准肝门解剖技术、精细肝实质离断技术和精良术后管理技术”[1]。

精确评估规划包括：肝脏储备功能的精确评估、肿瘤与肝脏解剖影像学评估以及肝脏手术规划和虚拟肝切除三个方面。术前联合多种方法定量化精确评估肝脏储备功能，对选择合理的治疗方法，把握合适的肝切除范围，减少术后肝衰竭的发生具有重要意义。术前CT、MRI等影像学检查有助于确定肿瘤局部状况和周边血管的毗邻关系[9]。在肝脏储备功能综合评估的基础上，结合影像学评估，采用肝脏手术规划系统，可在全肝3D模型上计算剩余肝脏体积行虚拟肝切除[10]。

精准肝门解剖技术：包括第一肝门、第二肝门和第三肝门的精准解剖，熟练掌握肝门解剖技术的临床意义体现在以下3个方面[11]：（1）只有实现精准的肝门解剖，才能做到真正意义上的个体化、选择性肝血流阻断技术，避免采用传统的Pringle法阻断肝血流；（2）最大限度地保护剩余肝脏功能，减少术后肝衰竭的发生，以提高手术的安全性，促进患者术后早期康复；（3）避免医源性肿瘤扩散，减少肝癌切除术后的复发转移，提高肝切除治疗肝癌的疗效。

精细肝实质离断技术：随着现代科技的发展和技术进步，新的肝实质离断技术和器械不断涌现，在快速离断肝实质的同时，可以精细解剖和精确保护肝断面的脉管结构，将失血量降至最少，并减少术后肝断面出血和胆汁漏的发生，促进术后加速康复[12，13]。无论采用何种技术和器械，其原则包括以下三个方面[5]：（1）精确解剖和处理肝断面的脉管结构；（2）保留剩余肝脏组织脉管结构的完整性，包括肝动脉、门静脉、肝静脉以及肝内外胆管系统；（3）肝断面确切止血后应尽量避免对拢缝合。

术后实施精良管理是加速康复外科在精准肝脏外科理念领域中的具体表现，其核心是肝功能衰竭的预防[14，15]。由于影响肝脏功能的因素复杂，术后肝功能衰竭的发生除了与肝脏本身的储备功能相关，也与手术技术、术中出血量、肝脏血流阻断时间和方法、肝断面处理技术以及围手术期管理水平等有密切的关系。肝切除术中对剩余肝脏功能精确评估，能准确、实时反应剩余肝脏功能、预测术后肝脏功能恢复情况，帮助临床医师有选择和针对性地进行术后治疗，达到快速康复的目的[16，17]。

精准肝切除治疗肝癌关键技术不是一种单纯手术方法学，而是一种以手术治疗为核心的外科治疗全过程，它的提出使精准肝切除更加具体化和标准化，为将精准肝切除作为一门肝癌治疗的适宜技术在国内进一步推广奠定了基础，可能为肝癌患者提供一种安全有效的肝脏外科技术方法，有望改善肝癌患者的预后和生存质量。

2 精准肝切除治疗肝癌的临床挑战

近20年来，随着临床研究的深入，逐步确立早期肝癌是根治性肝切除的适应证[18，19]。所谓早期肝癌是指：（1）肿瘤符合米兰标准，即单个肿瘤、直径不超过5 cm或肿瘤数目不超过3个、最大直径不超过3 cm，无大血管侵犯和肝外转移；（2）Child–Pugh A级或B级（血清胆红素正常）；（3）无门脉高压症表现。就早期肝癌而言，根治性肝切除术后5 a生存率达到 50%～70%，肝切除为早期肝癌带来显著获益，但5 a复发率也高达70%，术后复发致早期肝癌肝切除疗效进入瓶颈期，也严重制约了精准肝切除治疗肝癌的远期疗效[20，21]。因此，对于早期肝癌而言，如何降低肝切除术后复发率、延长患者生存期，是精准肝切除治疗早期肝癌面临的挑战。

根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期和临床策略，肝动脉栓塞化疗（Transarterial chemoembolization，TACE）是中期肝癌（B期）的标准治疗，采用索拉非尼进行靶向治疗是晚期肝癌（C期）的标准治疗[22]。在我国，中晚期肝癌依然是肝切除的适应证。根据中国抗癌协会2008年8月1日～2009年8月1日对中国32家大型专科或综合医院的调查，中晚期肝癌占全部肝切除的比例是79.84%。最新的研究显示，对于中期肝癌而言，肝切除治疗术后中位生存期为41个月，而TACE治疗的中位生存期只有14个月[23]。这是迄今为止，国际上第一个随机对照试验（RCT）评估肝切除和TACE对于中期肝癌的治疗价值。但对于中晚期肝癌整体而言，精准肝切除虽然提高了肝切除率、减少了术后并发症，但是术后残癌还是不可避免，肝切除术后总体生存率并不理想。因此，对于中晚期肝癌而言，如何提升肝切除术后生存率、延长患者生存期，是精准肝切除治疗中晚期肝癌面临的挑战。

尽管精准肝切除是肝癌最有效的治疗方法，但作为一种局部治疗的手段，尚存在一定的局限性，包括局部问题和全身性问题。局部问题包括：肝切除治疗大肝癌，肿瘤巨大不易完全去除；对于多发性肝癌，不易去除散在的病灶；不易发现和处理潜在的肝内微小病灶；更不能也不易处理新发病灶和解决残余肿瘤血管过度增长等[24～26]。全身性问题包括：不易处理肝外转移灶，不能处理已存在的微小转移灶，不能消灭循环肿瘤细胞，不能消灭循环内皮细胞等[24，27，28]。我们认为，上述局部和全身性问题可能是精准肝脏外科没有显著提升肝癌远期疗效的主要原因。

此外，影响精准肝切除治疗肝癌疗效的临床因素还包括3个方面，首先是手术相关因素，包括切除方式和手术切缘；其次是肿瘤相关因素，包括肿瘤大小、数目、分期和分级，甲胎蛋白（AFP）水平，尤其是否合并血管侵犯；最后是肝脏相关因素，包括肝硬化的程度、HBV/HCV感染情况以及肝脏储备功能如Child-Pugh分级。精准肝切除只是针对肝癌的局部治疗，并没有涉及肝脏的基础疾病，更加无法改变肿瘤的生物学行为，而肿瘤的生物学行为是决定肝癌患者预后的最为关键的因素。

3 精准肝脏外科时代肝癌多学科治疗

乙型肝炎相关性肝癌总体的治疗原则是延长总生存，涉及到2个方面的治疗，包括抗肿瘤治疗和抗病毒治疗。抗肿瘤治疗的方法包括外科手术、TACE、化疗、靶向治疗和免疫治疗等；抗病毒治疗包括核苷（酸）类抗病毒药物和免疫治疗[29]。鉴于精准肝切除只是针对肝癌的局部治疗，而多学科治疗可能弥补精准肝切除的局限性。因此，多学科综合治疗可能是精准肝脏外科时代提升肝癌远期疗效的唯一的可行路径。

已有的研究显示，对于可切除的肝癌，术前联合TACE并无显著的生存获益[30]。肝切除术后联合TACE的价值国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度[31]，但鉴于术后TACE损害残余肝脏，加重肝功能的恶化，尚存有争议。以微球为主的TACE值得临床研究。有证据显示，应用负载阿霉素的DC Bead的TACE与传统的TACE相比展示了良好的安全性和有效性。一项纳入了212例患者的RCT研究显示，应用DC Bead的TACE与传统的TACE相比，肝毒性和药物相关不良反应明显减少，且对于较晚期的肝癌患者，前者的缓解率明显高于传统的TACE治疗[32]。

迄今为止，所有用于肝癌临床试验的化疗药物几乎没有超过20%的缓解率，特别是全身化疗对肝癌的缓解率较低，过多的化疗可能因为抑制机体的免疫系统，反而促进了肝癌的转移。另一方面，辅助化疗对肝脏功能的损害以及肝癌细胞固有的耐药基因的存在等因素决定了肝癌辅助化疗效果差。总体而言，肝切除术后联合化疗无获益[33，34]，但肝切除联合FOLFOX 4方案尚需临床进一步探索[35]。以干扰素（IFN）为代表的免疫治疗有生存获益的趋势，可能延缓肝切除术后肝癌复发和转移，但目前的研究结果报道不一，尚待大型 RCT进一步确认[36～38]。

近年来，分子靶向治疗为肝癌多学科治疗提供了新机遇，其中索拉非尼是目前最有代表性的分子靶向治疗药物[39]，其一方面靶向作用于Ras-Raf-MEKERK信号传导通路中的Raf激酶而阻断肿瘤细胞的增殖；另一方面靶向作用于血管内皮生长因子受体-2/3（VEGFR-2/3）和血小板衍生生长因子受体β（Platelet derived growth factor β，PDGFβ） 酪氨酸激酶，发挥抗血管生成效应[40]。2012年欧洲肝病学会肝癌临床治疗指南将索拉非尼作为1A级证据推荐为晚期肝癌的标准治疗[19]。鉴于索拉非尼特有的抗肿瘤机制，有可能作为精准肝切除术后的基本用药[41]。国内正在开展的2项多中心研究，从循证医学的角度探索中晚期肝癌肝切除术后联合索拉非尼治疗的效果。

在我国，90%患者为HBV相关性肝癌，需在治疗肝癌的同时进行抗病毒治疗。肝切除术后通过抗病毒治疗将HBV的复制抑制至最低水平，旨在减少或延缓肝癌的复发，改善生活质量，延长生存期。同时，抗病毒治疗可改善肝功能，减少终末期肝病事件的发生，为肝癌的综合治疗创造条件[41]。HBV相关性肝癌抗病毒治疗目前已经形成专家共识，只要HBV DNA可检出，就应给予抗病毒治疗；对于合并乙型肝炎肝硬化患者，若HBV DNA不能检出，在肝切除术前也需预防性抗病毒治疗；选择安全、快速、低耐药的抗病毒药物，优先选择恩替卡韦和替诺福韦；长期抗病毒治疗；对于代偿期肝功能且无IFN-α应用禁忌证者，可联合IFN治疗；对于失代偿肝功能，或存在IFN-α禁忌，可联合胸腺素α1治疗[29]。

现阶段如何在我国建立肝癌多学科综合治疗体系（MDT），是临床亟待解决的问题。中山大学附属肿瘤医院陈敏山教授将肝癌多学科综合治疗体系分为两种模式，一种是邦联式（欧盟），即多学科会诊制度；另外一种是联邦式（美国），即集多学科治疗为一体，一个学科掌握了肝癌现有的所有治疗技术。目前，国内大多数中心采用的邦联式，只有少数中心采用的是联邦式。这两种模式各有优缺点，可以依照学科的特点和实际情况，临床灵活运用。

我们将肝癌多学科治疗的历史进程分为3个阶段，即过去、现在和将来。过去：肝癌多学科治疗决策从“争论不休”到初步解决“行与不行多学科治疗”；现在：肝癌多学科治疗可谓是百花盛开、百家争鸣，不同的中心和不同的学科都在探索肝癌多学科治疗的模式；将来：随着肝癌临床研究的深入，指南推荐“如何去行肝癌多学科治疗”将从粗犷、简单到精细和精准。在精准肝脏外科时代，我们认为肝癌多学科治疗的原则是将适宜的技术、在适当的时机、给适合的患者、进行适度的治疗。适宜的技术包括：肝切除、肝移植、TACE、靶向治疗、免疫治疗以及抗病毒治疗等，这些技术在适当的时机进行组合运用，选择合适的患者进行适度的治疗，而非过度治疗。

4 结语

精准、微创和有效是21世纪肝切除治疗肝癌的发展方向，精准和微创最终聚焦于有效，有效分为近期有效和远期有效两个方面。近期有效是指肝癌患者术后加速康复，而远期有效指的是提高肝癌患者生存期和生存质量。尽管精准肝切除是肝癌最有效的治疗方法，但作为一种局部治疗的手段，依然存在一定的局限性。对于早期肝癌而言，如何降低术后复发率、延长患者生存期，是精准肝切除治疗早期肝癌面临的挑战；对于中晚期肝癌而言，如何提升术后生存率、延长患者生存期，是精准肝切除治疗中晚期肝癌面临的挑战。鉴于多学科治疗可能弥补精准肝切除的局限性，因此，多学科综合治疗可能是精准肝脏外科时代提升肝癌远期疗效的唯一可行路径。我们认为，普及精准技术只是21世纪初阶段性目标，生命科学无论是基础科学还是临床研究都已进入精准、科学判断的时代，研究和应用精准肝脏外科的终极目标应该是降低肿瘤术后转移复发、提高总体生存。在精准肝脏外科时代，积极倡导在循证医学指导下，将精准肝切除与相关适宜技术有机结合，以建立起符合我国国情的肝癌多学科综合治疗模式。

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