原发性肝癌综合介入治疗进展

杨家进，吴建兵

原发性肝癌综合介入治疗进展

杨家进，吴建兵

【关键词】原发性肝癌；肝动脉栓塞化疗；消融；索拉菲尼

作者单位：330006南昌市南昌大学第二附属医院肿瘤科

第一作者：杨家进，男，25岁，医学硕士。主要从事原发性肝癌的临床研究。E-mail：y6609711@163.com

Comprehensive interventional therapy of primary liver cancer

Yang Jiajin，Wu Jianbing. Department of Oncology，

Second Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330006，Jiangxi Province，China

【Key words】Primary liver cancer；Transcatheter hepatic arterial chemoembolization；Ablation；Sorafenib

原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,为全球第5位常见肿瘤,占癌症相关死亡的第三位[1]，而其中就有55%肝癌患者发生在我国。手术切除仍然是早期肝癌的主要根治性治疗方法，但由于肝癌早期症状不典型，恶性程度高，易发生转移等原因，临床发现时多数已发展为中晚期肿瘤，可以根治性切除的患者不足20%[2]，而以肝动脉栓塞化疗（Transarterial chemoembolization，TACE）为基础的综合介入治疗作为巴塞罗那临床肝癌（Barcelona-clinic liver cancer，BCLC）B期或中期患者的标准治疗方法，其临床疗效已被广泛肯定。

1　TACE的现状

肝脏具有门静脉和肝动脉双血管供血的独特脉管系统。门静脉提供正常组织80%血液供应，而与此恰恰相反的是，原发性肝癌癌组织99%血液供应来自于肝动脉。因此，采取阻断肝动脉治疗原发性肝癌的方法是适宜的[3]。迄今为止，TACE的发展历程已走过40年，该方法由Doyon et al[4]于1974年首先提出，通过导管经肝动脉内注入栓塞剂引起肿瘤的缺血性坏死而达到消灭肿瘤的目的。1980年发现超液碘化油可以选择性地沉积于肝肿瘤病灶内，从而达到更好的动脉栓塞效果。

上世纪80年代至2000年，TACE对于原发性肝

癌的治疗一直存在争议，对不加选择的肝癌患者行TACE治疗似乎起不到生存获益。直到2002年报告的2项随机对照试验显示了TACE治疗的生存获益。对于肝功能Child-Pugh A级，PS评分0分，多中心癌灶但无血管侵犯，无肝外转移，无门静脉癌栓的肝癌患者，Josep M Llovet et al[5]随机比较了TACE治疗和支持对症治疗两组肝癌患者，显示TACE明显的生存获益，TACE治疗患者1 a和2 a生存率分别为82% 和63%，而对照治疗组仅为63%和27%（P=0.009）。Chung-Mau Lo et al[6]比较了TACE和对症支持治疗的随机对照试验也显示TACE组1 a、2 a、3 a生存率分别为57%、31%、26%，而对照组为32%、11%、3% （P=0.002）。随后的一些随机对照试验也相继证明了TACE治疗的有效性。2003年由Josep M Llovet[7]报道的关于TACE治疗的Meta分析也显示TACE可以提高不可手术患者的2 a生存率。

在我国，肝癌的TACE治疗已经开展了近30年，其疗效与安全性都得到了提高。罗军等[8]报道，对于大于5 cm、多病灶、可姑息切除的肝癌患者经TACE治疗与手术切除疗效比较，不但两组1 a、3 a、5 a生存率无统计学差异（P=0.26），而且手术治疗后的并发症明显高于TACE组（P＜0.01）。石明等[9]于2010年回顾性研究了经TACE治疗的1569例不能手术的肝细胞癌患者，中位生存时间为10.37个月，1 a、5 a、10 a生存率分别为47%、10%、7%。目前，国内开展TACE治疗仍欠规范，无论对TACE适应证的掌握，还是TACE具体用药和操作技术都很不一致。因此，我们提出应严格按照国家“九五”攻关肝癌介入治疗专业协作组[10]制定的TACE治疗专家共识来规范操作。除了必须坚持严格选择适宜人群、精细化手术操作、不遗漏侧支血管、最大程度保护肝功能等原则外，新型栓塞剂的使用也是TACE的发展方向之一。常用的栓塞剂为碘化油、明胶海绵、无水酒精、不锈钢圈、聚乙烯醇（PVA）、Y-90微球、Embosphere等。欧美国家多使用药物洗脱微球（Drug-eluting beads，DEB）。DEB是一种可加载阿霉素的预制柔软可变形微球，由来源于PVA的大分子单体组成。由于更低的肝脏毒性、更好的耐受性和安全性，药物洗脱微球肝动脉化疗栓塞很可能在不久的将来取代传统使用的碘化油栓塞。

2　以TACE为基础的综合介入治疗进展

大量临床实践已证明了肝癌的最佳治疗模式是多学科综合治疗，目前应用最多的是以TACE为基础的结合其他治疗方法的多学科综合治疗模式。

2.1 TACE联合手术切除手术切除仍然是早期肝癌的首选治疗方式。许多研究探讨了术前进行TACE再进行手术切除是否能改善患者的生存。一项Meta分析显示术前辅助TACE与无术前辅助TACE治疗的5 a无病生存率（32.1%对30.0%）和总体生存率（40.2% 对45.2%）无显著性差别，且两组的肝内外转移率也相似。尽管这样，却不能否认TACE治疗在切除术后病人中所起的作用。在肝癌切除术后进行TACE的主要意义在于有可能尽早发现术后残留的微小病灶并及时给予化疗栓塞，以控制肿瘤。辅助TACE治疗的2 a无复发生存率为57%，显著高于单纯手术治疗组的37%（P＜0.01）。因此，在手术切除后进行1～2次TACE辅助治疗是可行的，对于尽早发现和治疗残留病灶，预防术后肝内肿瘤复发及改善患者生存期具有一定的作用。

2.2 TACE联合消融治疗TACE治疗主要是通过栓塞肝癌滋养肝动脉而使肿瘤细胞缺血坏死，而达到消灭肿瘤细胞、延长疾病进展时间及改善预后等目的。TACE不能完全杀灭肿瘤细胞。消融作为一种根治性的治疗手段，对于小肝癌（≤3.0 cm）的完全根治效果越来越得到广泛的认可，其总体生存率与肝癌切除术无明显差别，但由于其消融范围有限，对于大的、多病灶中晚期肝癌的治疗效果还有待改善。因此，理论上TACE联合消融治疗肝癌有协同作用，并且随着肿瘤血管的栓塞，可以减少消融热量的散失，而肿瘤内沉积的碘化油也可以作为在CT引导下消融的靶向目标。有人报道对不能手术切除的肝癌患者在接受TACE联合消融治疗后的中位生存时间和1 a、2 a、3 a生存率均明显高于单纯TACE组。

2.3 TACE联合索拉菲尼治疗TACE治疗在引起肿瘤缺血缺氧和坏死的同时，也会在术后24 h内引起血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）合成达到高峰，导致肿瘤微血管的再生，从而降低TACE的治疗效果。而索拉菲尼是一种多重激酶抑制剂，具有抗Raf-MEK-ERK信号传导通路，抗VEGF1～3受体的作用，从而抑制肿瘤血管的生成。在欧美和亚太两个大型多中心临床随机对照试验SHARP和ORIENTAL研究证实了索拉菲尼的生存获益。因此，TACE联合索拉菲尼有可能是一种有前景的治疗模式。最近韩国一项TACE联合索拉菲尼的研究得出中位疾病进展时间是7.1个月、安全性较好。国内韩国宏报道TACE联合索拉菲尼治疗中晚期肝癌的中位生存期为12个月，1 a和2 a生存率达47%和24%。尽管TACE联合索拉菲尼是有前景的，但最终疗效仍有待进一步大样本前瞻性随机研究验证。

中晚期肝癌的最佳治疗方法为以TACE为基础的多学科综合治疗。只有全面掌握各种治疗方法的优缺点和适应证，并做到科学合理全程安排，选择最适合的患者，在最佳的时机做最恰当的治疗，才能提高中晚期肝癌患者的总体生存期。

【参考文献】

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[2]吴孟超.肝脏外科的回顾、现状及展望.中国实用外科杂志，2000，20（1）：5-6.

[3]Murata S，Mine T，Ued T，et al. Transcatheter arterial chemoembolization based on hepatic hemodynamics for hepatocellular carcinoma. Sci World J，2013，Mar 27，479805.

[4]Doyon D，Mouzon A，Jourdeetal AM，et al. Hepatic arterial embolization in patients with malignant liver tumors. Annales de Radiologie，1974，36:593-603.

[5]Llovet JM，Real MI，Montana X，et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised controlled trial.Lancet，2002，359:1734-1739.

[6]Lo CM，Ngan H，Tso WK. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma.Hepatology，2002，35（5）:1164-1117.

[7]Llovet JM，Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma:Chemoembolization improves survival. Hepatology，2003，36:429-442.

[8]Luo J，Peng ZW，Guo RP，et al. Hepatic resection versus transarterial lipiodol chemoembolization as the initial treatment for large，multiple，and resectable hepatocellular carcinomas:A prospective nonrandomized analysis. Radiology，2011，259（1）:286-295.

[9]Shi M，Chen JA，Lin XJ，et al. Transarterial chemoembolization as initial treatment for unresectable hepatocellular carcinoma in southern China. World J Gastroenterol，2010，16（2）:264-269.

[10]王建华，周康荣.肝癌综合性介入治疗规范化方案（草案）.临床放射学杂志，2002，21（7）:497-500.

（收稿：2014-12-16）

（本文编辑：陈从新）

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通讯作者：吴建兵，E-mail：hhgwjb@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.003