抗病毒治疗在HBV相关肝癌综合治疗中的作用*

周伟平，尹 磊，吴孟超

随着肝脏外科技术的提高，原发性肝癌的手术切除率在不断提高，术后并发症和病死率也在不断降低。统计分析近20年来我国肝癌术后生存率发现，5 a生存率并无显著提高，甚至小肝癌患者术后5 a生存率也无明显提高。究其原因，主要有以下几个方面：①过去几十年我们研究的重点放在肝癌复发转移的机制以及抗复发转移上，但这方面的基础研究还没有突破性的成果应用于临床。因此，肝癌术后抗复发治疗效果不明显；②我们只关注肝癌本身的生物学特性以及复发转移的机理研究，却忽视了对引起肝癌最常见的病因，如乙型肝炎病毒（HBV）的研究，以及HBV导致的肝脏炎症微环境的改变与肝癌预后的关系等；③重视肝癌的局部治疗（手术、TACE、消融等），而忽视了抗病毒、减轻肝脏炎症等系统性治疗。对通过抑制HBV复制，减轻肝脏炎症，防止病毒再激活，改善肝脏功能进而达到抑制“炎症-肿瘤”通路，降低肝癌术后复发，提高生存率的思路认识不足；④抗病毒药物的有效性也是值得进一步研究的课题之一。

近年来，随着对“炎症-肿瘤”通路发生机制研究的不断深入，发现HBV的不同状态与肝细胞癌（HCC）的发生密切相关。台湾学者通过队列研究发现HBV DNA载量与HCC的发生密切相关[1]，并且HBeAg阳性患者HCC发生率明显高于HBeAg阴性者[2]。进而研究发现，通过核苷类抗病毒治疗抑制HBV DNA复制,其HCC发生率明显低于未行抗病毒治疗者[3]。这些研究为我们提供了很好的启示，即HBV相关HCC患者的预后是否也与HBV的不同状态（如HBV DNA载量和HBeAg阳性等）有关?抗病毒治疗能否减轻病人肝脏的炎症和纤维化程度如何?抑制病毒的再激活?如何降低HCC的复发和提高总体生存率?经过近几年临床研究，已获得了大量有关HBV与HCC预后的相关数据,为通过抗病毒治疗提高HCC生存率奠定了基础。

1 HBV相关HCC抗病毒治疗的意义

1.1 抑制HBV DNA复制可降低HCC术后肝衰竭发生率 研究结果表明，HCC术后肝功能衰竭除与术中肝切除量、肝血流阻断时间、出血量等因素有关外，还与HBV DNA载量有关。HBV DNA高载量患者术后发生肝衰竭的比例明显高于HBV DNA低水平者（6.7%对 3.3%，P=0.032）,提示 HBV DNA高载量可导致肝脏炎症反应加重，肝脏耐受手术打击的能力下降[4]。通过术前抗病毒治疗，抑制病毒复制，则可明显降低术后肝衰竭发生率,降低术后病死率[5]。

1.2 抑制HBV DNA复制可防止病毒再激活 手术、化疗、放疗等创伤均可使HBV再激活，导致病人肝功能损害，甚至发生肝衰竭而死亡[6～8]。研究表明，13.5%～20%HCC患者在手术后可发生HBV再激活，而再激活的病人发生肝衰竭的几率明显增加。除手术外，TACE、放疗、射频消融和全身化疗等均可导致HBV再激活，而给予抗病毒治疗则可明显降低HBV再激活的发生率，进而降低肝衰竭的发生率和病死率[9～11]。

1.3 长期抑制HBV DNA复制可降低HBV相关终末期肝病的发生率 研究表明，HBV DNA载量与HBV相关终末期肝病，如肝性脑病、上消化道出血、自发性腹膜炎、原发性肝癌等的发生密切相关。HBV DNA高载量者终末期肝病发生率明显高于HBV DNA低载量者[12]，而长期抗病毒治疗则可以明显降低病人终末期肝病发生率，延长病人生存期[13]。

1.4 长期抑制HBV DNA复制可减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化 多个RCT研究表明，长期服用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类抗病毒药可明显减轻慢性乙型肝炎患者肝脏炎症，延缓甚至逆转肝纤维化[14～16]，改善肝脏功能，使之更能耐受手术或其他抗肿瘤治疗对肝脏的打击，降低肝衰竭发生率。

1.5 长期抑制HBV DNA复制可降低HCC病人术后肿瘤复发率 回顾性大样本和前瞻性随机对照研究均显示，长期服用核苷（酸）类抗病毒药物能明显抑制HBV DNA复制，显著降低HCC术后复发率，尤其是降低晚期复发率[17，18]，与通过抑制病毒复制，减轻肝脏炎症，改善肝脏微环境密切相关。

1.6 长期抑制HBV DNA复制可提高HCC患者生存率 近年来，愈来愈多的报道显示长期抗病毒治疗可显著提高HCC患者术后生存率[19，20]，其机理包括降低病人术后晚期复发率[17]，改善肝功能，降低终末期肝病发生率[13]以及防止病毒再激活使病人能耐受针对肿瘤的各种治疗[6]。另外，TACE联合抗病毒治疗、射频联合抗病毒治疗均能明显提高病人生存率[21～23]。综上所述，抗病毒治疗对改善肝功能、降低术后复发，延长病人生存期具有非常重要的作用。近年来，国内外有关“慢性乙型肝炎防治指南”中均增加了HBV相关HCC抗病毒治疗的内容。

2 HBV相关HCC抗病毒治疗的指证

鉴于抗病毒治疗在HCC综合治疗中起着非常重要的作用，包括《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）、《原发性肝癌诊疗规范》（2011版）等均写入了HBV相关HCC的抗病毒治疗内容[24，25]。2014年更是在国际上首先出现了《HBV/HCV相关HCC抗病毒治疗专家共识》。根据循证医学证据和专家共识，认为在以下情况下应该给予抗病毒治疗：（1）HBV DNA≥500 IU/ml（或≥1×103copies/ml）或HBV DNA能检出者，在行HCC治疗（包括手术、TACE、射频消融和放疗等）的同时，应给予核苷（酸）类抗病毒药物治疗；（2）对于HBV DNA＜500 IU/ml或未能检出者，在进行手术、TACE和放疗等治疗过程中应密切观察HBV DNA载量。一旦发现病毒再激活，应立即给予抗病毒治疗。也有作者认为在进行手术、TACE和化疗之前应给予抗病毒治疗以防止病毒再激活，因为即使HBV DNA阴性病人在手术或TACE后有20%～30%会出现HBV DNA再激活[7，8]。目前，对此还有不同意见，需要更多的循证医学证据；（3）HBeAg阳性病人ALT升高者应给予抗病毒治疗，因为HBeAg是影响HCC预后的独立危险因素之一；（4）HBV相关HCC在行肝移植等需用免疫抑制剂时应在术前服用抗病毒药，术后长期服用，防止病毒再激活。

在抗病毒治疗的适应证方面仍有许多争议的地方，如HBV DNA阴性HCC病人在手术、放疗、TACE前是否需要正规抗病毒治疗？HBsAg阴性/HBcAb阳性的HCC病人和HBsAg阳性合并肝纤维化HCC病人是否需要抗病毒治疗？以上争论还有待更多的临床大样本研究证据解决。

3 抗病毒药物的选择及疗程

目前，国内常用的核苷或核苷酸类药物包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦，而替诺福韦已在国内进行临床试验。拉米夫定与替比夫定的耐药率较高，前者5年耐药率可达65%；阿德福韦抗病毒效果较差，病毒转阴率较低，且有肾毒性；恩替卡韦和替诺福韦均属速效低耐药药物，已被欧美肝病协会推荐为一线用药。国内指南中仍将上述4种药物均定为一线药物，但推荐使用恩替卡韦[24]。我们的观点是对于HBV相关HCC的抗病毒治疗不完全相同于慢性乙型肝炎，因HCC病人要经受手术、化疗、放疗等创伤性打击，易使病毒再激活并造成肝功能损害，因此宜选用速效低耐药的药物，以使能最快速达到抑制病毒复制的目的，并不易产生病毒变异。有研究表明，病毒变异可导致肝功能损害，而且存在病毒变异的HCC患者术后复发率明显高于未变异者[5]。另外，对治疗应答效果差的病人术后复发率明显高于完全应答者[5]。因此，对于HBV相关HCC病人，宜选用恩替卡韦或替诺福韦，或拉米夫定联合阿德福韦治疗，达到速效及低耐药的目的，以提高用药的安全性。

80%以上HCC均合并肝纤维化，并且HCC病人经常要耐受手术、化疗、放疗等打击，因此抗病毒治疗应是长期的过程，而长期抗病毒治疗可减轻肝脏炎症和肝纤维化[14～16]，降低终末期肝病发生率[13]，降低HCC术后晚期复发率，提高5 a生存率[18，19]。因此，应长期服用抗病毒药物而不应中断或停药，针对慢性乙型肝炎患者的一些抗病毒停药指证可能并不适合HCC病人[24]。

4 HBV相关HCC抗病毒治疗中值得探讨的问题

虽然针对HBV相关HCC病人抗病毒治疗的重要性已得到公认，但仍有许多问题值得进一步探讨。如HBV DNA阴性病人术前是否需要立即抗病毒治疗还是发现再激活后再给予用药？已服用拉米夫定或阿德福韦等药物的病人是否需要换药或加药以防止耐药发生以及提高抗病毒效果？抗病毒治疗降低HCC术后复发的机制是什么？抗病毒治疗后机体尤其是肝脏免疫炎症微环境的变化如何？如何进行多学科联合对抗病毒治疗病人进行长期有效的随访与管理，提高病人的依从性等均是今后值得深入研究与探索的问题，使抗病毒治疗更规范、合理、有效，使之真正成为HCC综合治疗的重要组成部分。

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