肝癌治疗的“消灭与改造并举”策略

汤钊猷

肝癌治疗的“消灭与改造并举”策略

汤钊猷

作者单位：200032上海市复旦大学附属中山医院肝癌研究所

【关键词】肝癌；治疗；策略

“Killing and reconstruction”，a new strategy for treatment of patients with primary liver cancer

Tang Zhaoyou

【Key words】Hepatoma；Treatment；Strategy

【Author’s address】Institute of Liver Cancer，Zhongshan Hospital，Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032

百年抗癌战（包括肝癌治疗）的目标是“消灭”肿瘤，虽取得进展，但距攻克癌症尚远。癌症的早诊早治（也主要是消灭肿瘤）虽大幅提高了疗效，但要进一步提高就十分困难。为此，光“消灭”不够，还要“改造”。2011年笔者出版了《消灭与改造并举–院士抗癌新视点》的高级科普书，正是为此目的而写。以下是此书提出的六个要点，下面打算结合文献和笔者单位研究的结果，作简单论述，供大家参考。

1　提倡“消灭与改造并举”，以补充“斩尽杀绝”的抗癌战略

业已证明，在肝癌治疗中，无论哪一种消灭肿瘤疗法（全肝切除肝移植、肝癌切除、射频消融、肝动脉内化疗栓塞、放疗、化疗和分子靶向治疗），都难以百分之百消灭肿瘤。临床认为完美的根治术也无法保证后来不出现癌转移和复发，因为还有循环血中的癌细胞（CTC）。多年的实践也发现，在根治性治疗后，继续用消灭肿瘤的疗法（化疗栓塞、放疗、化疗和分子靶向治疗）去预防转移和复发，成效多不理想。各种消灭肝癌疗法的疗效已接近其高限：例如小肝癌作肝移植5 a生存率难以突破80%，小肝癌切除的5 a生存率也难以突破50%～60%，小肝癌射频消融的5 a生存率也难超过40%～50%。这好比用手榴弹去追杀瓷器店里的极少数老鼠，损失大而效益差。为此，要寻找“消灭”以外的办法。2009年Gatenby在《自然》发表了关于改变抗癌战略的文章说“与其消灭肿瘤，不如控制肿瘤，消灭肿瘤会促进其抵抗和复发”。然而，光控制而不消灭，恐也不全面。为此，笔者主张“消灭与改造并举”，除已有的杀癌疗法外，还包括改造残癌，使之改邪归正，带瘤生存；改造微环境，特别是改善癌细胞所处的免疫与炎症微环境；更要改造机体，以提高抗癌能力。

2　提醒“消灭肿瘤疗法”是双刃剑

笔者单位近年实验研究证实，所有以消灭肿瘤为目标的疗法，如手术切除、放疗、化疗、肝动脉结扎、射频消融、分子靶向治疗（索拉菲尼）等，均可促进残癌的转移。这些结果，都已在SCI杂志发表，包括影响因子较高的Gastroenterology、Clin Cancer Res和Angiogenesis等。这种认识主要是基于缺氧、炎症和免疫抑制会诱导上皮向间质转化（EMT），并伴有一系列分子改变。2014年Hanahan在《柳叶刀》发表“抗癌战的反思”文章，也认为“40年的抗癌战并未取得成功，靶向治疗也非根治和持久，因癌被攻击而产生对抗”。

3　提倡改造残癌要“恩威并施”

在存在较多残癌的情况下，继续追杀是一个选项。但正如对待犯罪分子一样，除镇压外，还需有改造的政策和给出路的政策。例如在基本消灭肿瘤后，合并应用分化诱导治疗（如三氧化二砷、全反式维甲酸、中药小复方松友饮等），以“策反”癌细胞；合并应用抗炎治疗（如阿司匹林、唑来膦酸等），以改善癌细胞所处的微环境，就如同改善社会治安环境也有助减少犯罪一样。但要注意，分化诱导和抗炎治疗本身均无直接杀癌作用，单独用此对付大的肿瘤难以发挥作用。在微环境中，血管生成、血流通畅也是重要组成。同样一条道路，如果到处有违章设摊，管理混乱，必然导致运输不畅，供给不足。如同癌细胞缺氧，必导致其争抢（促进转移）。这样，使血管通畅（如丹参酮IIA有助血管内皮正常化），使血液流畅（阿司匹林、波立维的抗血小板治疗、华法林的抗凝治疗），也同样有助减少癌转移。

4　提倡“改造残癌与改造机体并重”

百余年的抗癌战是建立在病理学的基础上，一旦显微镜证实为癌细胞，便千方百计去消灭它，将抗癌战视为局部战争。久而久之，变成“治癌”而不是“治疗癌症病人”。近年，越来越多的资料提示癌症是全身性病变。为此，上述Hanahan也提出“抗癌战也需要全方位的新视野”。改造机体，关注全身性干预，离不开对神经系统、免疫系统、内分泌系统的干预以及对代谢的干预。已有不少资料（Ondicova & Mravec，Lancet Oncol，2010）证实神经系统在癌症发病中的作用；心理社会因素（如应激）可调控癌细胞的基因演变，交感神经系统促癌转移（Cole，Brain Behav Immun，2013）；应激可使乳癌转移潜能增加30倍（Sloan et al，Cancer Res，2010）；阻断剂可减慢多种实体瘤的进展（Cole & Sood，Clin Cancer Res，2012）；多巴胺激动剂也有助术后肿瘤控制（Sughrue et al，Pituitary，2009）等，都是值得关注的神经系统干预线索。绕开肿瘤抗原的难题，能提高免疫细胞的抗癌能力的新药Yervoy，可使癌症免疫治疗得以复苏（Heger，Nat Med，2012）；笔者等发现的干扰素作为癌症术后辅助治疗已得到认可（Wang et al，Hepatology，2000）。雌激素（通过IL-6通路）、雄激素、甲状腺激素均与肝癌有关。为此，内分泌干预也值得研究。癌症是代谢蜕变（Krall & Christofk，Nature，2013），ATP消耗、脂肪代谢、糖代谢、抑癌基因PTEN突变（Leslie & den Hertog，Cell，2014）均与癌症密切关联，提示代谢干预的潜力。

5　提倡改造机体要全身性干预和调动患者积极性双管齐下

上面说的是通过神经、免疫、内分泌和代谢进行外来的干预。过去医生看病，常忽略调动病人的主观能动性。事实上，人体有巨大的修复能力。笔者以为，改造机体是抗癌战（包括肝癌治疗）的治本之道，既要应用外来的干预，更要重视调动病人积极性，双管齐下。笔者观察到一些病人，虽手术切除肝癌，但病理学检查发现癌已侵犯血管，属转移复发高危人群，但不少术后坚持游泳的病人多年后未见转移复发，从而使我在《消灭与改造并举》书中提出了“游泳和买菜能否作为处方”的疑问。不久前，笔者单位的实验研究发现，让荷肝癌小鼠适度游泳，其生存期比对照组延长，而过度游泳者则生存期比对照组缩短。究其原因，发现适度游泳者多巴胺明显增高，提示神经系统起重要作用。为此，调动病人的积极能动性，可能产生内源性抗癌因子（如多巴胺），起到与外源治疗相辅相成的效果。

6　提倡“汇东西方思维精髓，发展有中国特色抗癌之路”，特别是符合国情，能多快好省治疗肝癌的办法

在东方思维精髓中，《孙子兵法》是值得参考的。例如孙子在“谋攻篇”中说：“用兵之法，全国为上，破国次之”。这好比比起可能需要几十万军民死伤的硬攻才能取得已严重破坏的古城，北平的和平解放要好得多。孙子又说：“百战百胜，非善之善者也；不战而屈人之兵，善之善者也”。那末，怎样才能通过非战手段取胜呢？在抗癌战中，怎样才能不用杀癌疗法而又能取胜呢？孙子又说：“上兵伐谋，其次伐交，再次伐兵，其下攻城，攻城之法为不得已”。这些都强调“非战取胜”的道理。为此，抗癌战中，除过去百年研究的“消灭战略”外，值得关注“改造战略”的研究，以补充“消灭战略”的不足。

当事物发展到一个阶段而停滞不前的时候，我们便需要思考变革，不变革就难以突破瓶颈，便难于继续前进。

（收稿：2014-12-16）

（本文编辑：陈从新）

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DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.001