术前灌注吡柔比星对伴随膀胱癌的定位及治疗体会

王彩军 陆东权 张龙 李强 魏雪峰 张志杰

膀胱癌是我国泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中70%～80%为非肌层浸润性膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤电切术后临床可以治愈，但术后复发率高达50%以上。为提高伴随膀胱肿瘤的诊断处理，降低膀胱肿瘤的复发率，2009年1月至2013年12月对秦皇岛市第二医院泌尿外科非肌层浸润性膀胱癌患者38例术前THP膀胱灌注进行观察，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组38例患者，男25例，女13例;年龄36～82岁，平均年龄68岁;其中初发31例，复发7例;单发29例，多发9例;肿瘤位于膀胱前壁1例，膀胱后壁11例，膀胱侧壁18例，三角区16例;肿瘤＞2.0 cm 9例。纳入标准:门诊常规行膀胱镜检查组织病理确诊为非肌层浸润性膀胱癌;术前静脉肾盂造影(IVP)，CT除外上尿路病变，而且未见盆腔淋巴结转移。本试验坚持患者自愿原则，无泌尿系感染和急性主要脏器损害，对吡柔比星(THP)过敏者，合并其他脏器肿瘤，或限制行为能力的患者除外。

1.2 灌注方法 (1)术前:排空膀胱，THP 30 mg+5%葡萄糖30 ml经导尿管导入膀胱内灌注保留15 min，排空膀胱后甘露醇彻底冲洗;(2)放置电切镜观察膀胱内情况、电切治疗24 h后证实无出血，无膀胱刺激症及尿路感染，THP 40 mg+5%葡萄糖40 ml再次灌注;(3)手术1周后THP 40 mg+40 ml葡萄糖1次/周，共8次;而后1次/月，10次为1个疗程。

1.3 手术方法 连续硬膜外麻醉下膀胱截石位，采用德国产STORZ F 26 12°尿道电切镜，设置电切功率60～100 W，电凝功率20～40 W，采用5%甘露醇做冲洗液。(1)观察膀胱内肿瘤染色，注意寻找黏膜染色区域，观察大小，位置，形态，与双侧输尿管开口关系，分别取肿瘤，染色区黏膜组织学活检，未见染色区两侧壁，三角区，膀胱后壁膀胱黏膜随机活检对照，再行TUR-Bt手术。(2)橘黄色染色组织务必切除，肿瘤基底部深达肌层，蒂周围正常2 cm膀胱黏膜电烧。将切片脱蜡后在荧光显微镜下证实THP的位置。HE染色后做病理学检查。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 38例患者肿瘤全部染橘黄色，为非肌层浸润性膀胱癌，其中移行上皮癌30例，低度恶性的乳头状瘤8例;肿瘤合并黏膜区9例染橘黄色，最后病理证实原位癌4例，慢性膀胱炎3例，不典型增生2例;肿瘤合并黏膜染色区共取病理组织26块，其中7块为原位癌分布在4例患者中，19块中膀胱炎3例，不典型增生2例;随机无染色黏膜区病理组织172块，无阳性病理。(7/26)比0(0/172)，差异有统计学意义P＜0.05);肿瘤基底部病理阴性，未见染色。膀胱原位癌细胞吸收THP的敏感度和特异度分别为100%［7/(7+0)］、90.05%［172/(127+19)］。见表 1，图1、2。

表1 膀胱伴随癌吸收THP的敏感度和特异度

图1 膀胱镜检查下可见膀胱内无染色

2.2 术中情况及随访 38例患者均完成手术和随访，手术时间20～50 min，术中无膀胱穿孔，大出血，闭孔神经反射等，灌注治疗未见发烧，血尿和白细胞减少症状，辅助化疗中出现尿道轻度狭窄1例，化学性膀胱炎3例，均治疗好转。术后1年1例伴染色区病例复发。

3 讨论

膀胱肿瘤在我国泌尿系统的肿瘤中最常见，其中非肌层浸润性膀胱癌占75% ～85%，经尿道TUR-Bt术是治疗非肌层浸润性膀胱癌的金标准，并辅以膀胱灌注卡介苗或化疗药物能够延长患者的无瘤生存期，但是50%～70%的患者容易术后容易复发和进展。肿瘤的复发和进展与所治疗肿瘤的分期，分级有关，而且与膀胱肿瘤切除是否彻底，伴随的膀胱原位癌处理与否也相关。

原位癌是指尿路上皮内癌，局限在上皮内，多发生在两侧壁和三角区，无肿瘤形成，但有严重的细胞发育异常。原位癌在膀胱癌中占约10%［1］，可以单独存在或者与表浅癌伴存，可以局灶性或者弥漫性分布。伴有原位癌的低分化乳头状癌有83%以后发生浸润性肌层或者转移，如果进行化疗，相对治愈率较高。目前检查原位癌的手段主要有尿脱落细胞检查，膀胱镜下随机活检或者是荧光纤维镜的检查。尿脱落细胞学对定性准确，标本容易采集，约占95%的准确率，但是对于定位和和肿瘤的浸润深度有很大缺陷，对于手术方式的选择没有帮助;贺大林等［2］认为5-ALA-PDD(5-氨基乙酰丙酸诱发的膀胱肿瘤荧光膀胱镜光动力诊断)比上述诊断方法有更多的优势。美国FDA及欧洲批准六氨基乙酰丙酸酯荧光膀胱镜应用于膀胱肿瘤及膀胱原位癌的早期诊断，临床试验显示敏感度和特异度分别为95%和79%［3］。虽然荧光显微镜检查对于诊断原位癌疗效好、精度高，但是费用高，时间长，需要特殊器械，假阳性率高;普通膀胱镜下原位癌不易发现，常规活检容易漏诊，盲目性大，定位不确切。郭正辉等［4］认为THP与荧光膀胱镜结合有助于提高膀胱尿上皮癌的诊断。目前的诊断没有十分确切的标准，各有利弊。

BCG对原位癌和术后延迟效果最好，尤其是Tis、T1肿瘤，可以延迟或者阻止复发。但在国内因为生产、运输、保存、销售、以及不良反应等原因造成临床应用很少。

THP是新型的蒽环类抗肿瘤药物，药物能够迅速进入肿瘤细胞，进入细胞核通过抑制DNA聚合酶从而阻挡DNA的复制与转录，中断肿瘤细胞的分裂，是目前常用的膀胱内灌注化疗药物［5］。有研究指出，蒽环能够发出荧光，THP行膀胱灌注后能够被膀胱内肿瘤组织选择性的吸收，在普通的白光膀胱镜下表现为橘黄色染色区域［6］。同时恶性肿瘤组织细胞间粘附的分子缺失，致使细胞间组织结构松散，肿瘤细胞易脱漏，外来微小颗粒更容易浸润聚集，导致THP易保留在膀胱内［7］。研究表明，THP可以被膀胱肿瘤组织快速吸收，肿瘤内药物浓度是正常膀胱组织的4倍，而在肝、肾等重要脏器中的浓度则极低［8］。利用肿瘤细胞和正常黏膜对THP不同的吸收速率导致膀胱内不同的染色特征，有助于指导手术切除。

膀胱内灌注吡柔比星可使非浸润性膀胱癌近期复发率下降15%～20%，远期复发率下降约6%。目前临床上多开始于术后7～14 d灌注化疗，这种灌注方案对于术中肿瘤定位并无帮助。本组病例采用术前15 min THP灌注，肉眼电切镜检查下可见38例膀胱肿瘤全部染为橘黄色，其中9例合并膀胱黏膜染橘黄色;取伴随黏膜染色区组织26块，可见膀胱原位癌病理7块;随机对照的非染色区病理组织172块(双侧壁和三角区及后壁各1块)，未见膀胱原位癌病理。7块组织为原位癌的病理分布在4例膀胱癌患者中，其中术后1例患者复发。通常被认为癌前病变的不典型增生通过染色被发现，腺性膀胱炎或者非特异性炎症也能够染色显像。术中留取肿瘤和染色区基底部组织病理均提示为阴性，未见染色。本结果显示膀胱原位癌吸收THP的敏感度和特异度分别为100%、90.05%。本组试验反应伴发恶性肿瘤的病例恶性程度相对较高，易复发，术中彻底切除肿瘤很重要。得出在THP染色引导下能够发现原位癌疾病，早期行相应的治疗，疗效会改善。本研究中，采用在传统膀胱灌注方案的基础上，采用术前灌注方法以提高术中肿瘤判定。

本实验过程中未出现患者过敏，无发烧，血尿和白细胞减少症状出现，辅助化疗中出现尿道轻度狭窄1例，化学性膀胱炎3例，均治疗好转。

本研究提示术前THP灌注能够发现伴随的膀胱原位癌，指示了膀胱肿瘤电切范围，能够减少膀胱癌复发。本操作不需特殊器械，电切镜视野清楚，病理活检钳通过电切环通道操作，而且THP药物具有经济，安全和适应性广等特点，随着THP术前灌注治疗膀胱癌资料的完善，会更加适合基层医院对于膀胱癌的防治。

1 吴阶平主编.泌尿外科学.第1版.北京:人民卫生出版社，2004.973.

2 贺大林，赵军.膀胱肿瘤早期诊断的研究进展.临床泌尿外科杂志，2006，21:641-644.

3 Witjes JA，Douglass J.ne role of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy in bladder cancer.Nat Clin Praet Urol，2007，4:542-549.

4 郭正辉，黄健，许可慰，等.吡柔比星膀胱灌注化疗对膀胱癌患者血液中血管内皮生长因子的影响.临床泌尿外科杂志，2003，18:536-537.

5 EWade M，Seigne JD.Surgical management of bladder cancer in 2003.Expert Rev Anticancer Ther，2003，3:781-792.

6 Han J，Lin T，Xu K，et al.Improved detection of nonmscle invasive yrotheloal carcinoma of the bladder using pirarubicin endoscopy:a prospective，single-canter preliminary study.J Endourol，2010，24:1801-1806.

7 陈涤平，张宇.三种不同化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效比较.现代泌尿外科杂志，2008，13:86-87.

8 田溪泉，邢念增，王勇，等.早期吡柔比星膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发.临床泌尿外科杂志，2006，21:4-6.