感染性心内膜炎发热患者继发药物热1例

徐丽婷 孙爱军 张涛 杜慧

患者，女，45岁，近1个月来无明显诱因出现心悸、气促，并伴高热，最高体温38.5℃，于我院门诊就医，自诉二十年前在我院行二尖瓣置换术，此次到我院就诊前曾在外院行血培养检查，结果提示为链球菌，门诊以“二尖瓣术后、感染性心内膜炎”收住入院。入院查体:口唇发绀，颈静脉怒张，心尖搏动位于第5肋间左锁骨中线外1 cm，搏动范围弥散，心相对浊音界向左侧扩大，双侧桡动脉波动可触及水肿脉，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿性啰音，余无异常。心脏彩超示:二尖瓣置换术后，机械瓣功能尚正常，主动脉瓣狭窄(轻度)及关闭不全(轻-中度)，射血分数(EF):53%。检验结果示:白细胞计数9.60×109/L、中性粒细胞百分比77.6%，余检验指标正常。入院诊断:(1)二尖瓣置换术后;(2)感染性心内膜炎;(3)心功能Ⅱ级。患者入院诊断为二尖瓣置换术后、感染性心内膜炎，血常规高于正常值，入院后连续3次行血培养结果为肠球菌。依据临床标本细菌培养结果，临床药师应邀会诊时给予万古霉素1 g，静脉滴注，2次/d的治疗方案。万古霉素使用7 d后，患者血常规仍高于正常值，WBC 9.79×109/L，中性粒细胞百分比79.1%，体温一度由入院初的38.5℃下降到37.5℃，又再度呈现上升趋势，考虑患者此次到我院就诊前曾在外院血培养出链球菌，加之入院后单用万古霉素疗效不佳，怀疑细菌培养结果可能出错，因此，再次采取静脉血做细菌培养的同时，又加用头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5 g，静脉滴注，2次/d，抗感染治疗。3 d后静脉血细菌培养结果显示为阴性，在无法验证细菌培养结果的情况下，继续采用上述两种抗生素联用治疗方案。6 d后，患者体温降至正常值，随之再次出现发热，但WBC及中性粒细胞百分比一直呈下降趋势，临床体征好转，考虑为抗生素使用引起的药物热，经过排查分析，头孢哌酮钠舒巴坦钠引起患者发热的可能性较高，给予停用该药处理。此后患者体温稳步下降，最终于万古霉素使用29 d后，病情稳定好转，停止使用万古霉素，办理出院手续。

讨论 感染性心内膜炎(infectious endocarditis，IE)是一种由于病原微生物随血液循环入侵心内膜而引起的感染性炎症疾病［1］。临床资料显示，IE多发生在有基础心脏病的患者中，约为96.5%，正常人发生IE的概率较小，约为3.5%［2］。近年来，随着心血管系统疾病有创诊疗操作的增加以及抗生素的滥用，感染性心内膜炎的发病率有增加的趋势。与此同时，引起感染性心内膜炎的病原微生物谱也发生了变迁［3］。社区获得性IE致病菌仍以链球菌为主，而院内感染IE的致病菌以金黄色葡萄球菌和肠球菌为主［4］。研究发现，革兰阳性球菌肠球菌已成为临床上引起感染性心内膜炎的第三大病原菌，导致5% ～20%的自身心内膜炎，6% ～7%人工心内膜炎病例［5］。临床治疗IE多依赖于早期、大剂量、长疗程经静脉给予抗感染药物，内科治疗无效，存在手术指证时才采用外科治疗方式。IE患者临床常出现感染性发热症状，但罕见感染性发热继发药物热。本文通过分析1例肠球菌感染性心内膜炎发热患者在入院后药物治疗过程中继发药物热的病例，拟对临床该类患者的治疗提供参考。

该患者入院后连续3次血培养结果为肠球菌，且患者二十年曾行二尖瓣置换术，无外科治疗指证，此次入院后，只能依靠抗菌药物控制IE的进展。由于IE的病原菌藏与赘生物中，赘生物本身无血管供血，机体免疫功能对病原菌不起作用，故应尽早、足量应用抗菌药物［6］。根据欧洲心脏协会发布的2009年版感染性心内膜炎预防、诊断与治疗指南，给予万古霉素1 g，静脉滴注，2次/d治疗。万古霉素为糖肽类抗生素，对肠球菌感染具有显著疗效。患者单用万古霉素治疗后，血常规及体温一度出现反弹，考虑单用万古霉素效果不佳，再加之患者外院就诊时曾经血培养出链球菌，怀疑存在细菌误检，在再次血培养阴性的情况下，加用头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5 g，静脉滴注，2次/d抗感染治疗。该药属于三代头孢及β-内酰胺酶抑制剂的复合物，抗菌谱覆盖包括链球菌在内的革兰阳性菌及革兰阴性菌。采取上述给药剂量和频次，既能够保证血药浓度达高峰时，血浆1∶8(1∶64更佳)稀释后对致病菌仍具有杀菌活性，同时也能保证血清中的抗生素稳态浓度也能达到杀菌水平的8倍以上，确保较高浓度抗生素，使其能穿透渗入赘生物内杀菌。新版感染性心内膜炎预防、诊断与治疗的指南中同时也指出，如血培养连续阳性，抗感染的疗程要足够长，一般为4～6周。该患者入院后万古霉素使用29 d，头孢哌酮钠舒巴坦钠使用19 d后因引发药物热停用，总治疗疗程达到4周，符合指南要求。

发热是机体体温调节系统异常所致，细菌或其他微生物所产生的外源性致热源或由微生物、抗原-抗体复合物或其他刺激物激发而释放的内源性致热源均可引起发热，发热可由未知的因素引起，也可以是重病的信号。研究发现发病的病因多达200余种，包括感染性疾病、恶性疾病、结缔组织病、炎性血管性疾病及其他疾病［7］。此外，临床使用的药物也可引起发热，以抗生素居多。

该患者入院前和入院后体温一直高于正常值，由于患者入院诊断为感染性心内膜炎，该病能够引起发热，因此，入院初对于发热未给予特殊处理，仅根据入院血培养结果，给予万古霉素控制感染源。万古霉素使用7 d后，患者血象仍高于正常值，体温再度上升(图1)，结合患者病史分析，此前在外院血培养出链球菌，目前病情反复，怀疑细菌培养结果可能出错，因此，给予复查静脉血细菌培养，同时加用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。再次连续静脉血细菌培养结果均为阴性，无法得出准确感染菌，考虑患者既往行二尖瓣置换术，当前心功能Ⅱ，免疫力差，初始治疗方案疗效不显著，遂继续采用上述两种抗生素联用治疗方案。后患者体温下降，血象也呈下降趋势，患者病情稳定，但自入院第18天开始，患者体温再次上升，患者此时病情稳定，血常规下降(图2)，感染得到控制，由感染导致患者体温升高的可能性较小，再加之患者无其他基础病，排除可能引起发热的其他原因，怀疑患者此时发热可能与现有阶段使用的药物有关，故对该患者目前使用的药物逐一排查，发现头孢哌酮钠舒巴坦钠可能导致患者发热，临床常见该药此类报道［8］，给予停药处理。停药后，患者体温开始逐渐下降，停药第2天，患者出现皮疹，皮肤科会诊发现为药疹，由于头孢哌酮钠舒巴坦钠已停药，未作特殊处理，停药3 d后，皮疹消退。从另一方面佐证了患者发热由于头孢哌酮钠舒巴坦钠引起。

图1 体温变化趋势图

图2 WBC及中性粒细胞百分比变化趋势图

作为药物不良反应的表现之一，药物热是因使用药物直接或间接引起机体的发热。药物热以抗感染药物所致最常见，可能是药物作为外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应，与剂量无关，属质变型异常，减少剂量后不会改善症状，必须停药。药物热在临床常见的表现形式:(1)使用药物治疗后，体温未下降，反而较使用前升高;(2)患者用药前未发热，使用药物后出现高热;(3)使用药物后，患者病情改善，但发热仍存在，不能用原有的疾病如感染等来解释又找不到其他原因。对于发热患者，应仔细观察病情，明确诊断，对症下药。在考虑发热各种可能性的同时，一定要把药物热包括进去，尤其是有过敏体质者及免疫功能减退者，更要注意药物热。

该患者为二尖瓣置换术后再度复发感染性心内膜炎患者，无其他合并症，因此入院后主要处理措施为抗感染治疗，患者入院后使用的主要治疗药物为万古霉素和头孢哌酮钠舒巴坦钠，万古霉素属糖肽类抗生素，可引起红人综合征并损害肾功能，因此，临床药师在该药使用前后，多次提醒临床医护人员注意控制该药滴速，同时密切监测患者尿量有无增加，肌酐、尿素及尿酸等指标的变化情况［9］。头孢哌酮钠舒巴坦钠是第三代头孢和β-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂，其常见不良反应有胃肠道症状、过敏反应、头痛及药物热等，因此在用药过程中，应密切关注患者有无出现皮疹、发热以及恶心呕吐现象，以便及时采取有效处理措施［8］。

作为循环系统感染性疾病之一的感染性心内膜炎，由于抗生素滥用、药物滥用、人群抵抗力下降等原因，近年来在临床的发病率呈现上升趋势，该病如控制不及时，病死率极高。临床对于感染性心内膜炎的治疗，一直比较慎重，但罕见感染性心内膜发热患者在发热过程中伴有药物热的报道。因此，将我院临床药师在药学实践中碰到的这一较为罕见的病例资料及治疗过程整理成文，希望能够给感染性心内膜炎的治疗提供参考资料。

1 Habib G，Hoen B，Tornos P，et al.Guidelines on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis(new version 2009):the task force on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis of the european society of cardiology(ESC).Eur Heart J，2009，30:2369-2413.

2 李英，张晓娟，佃少娜，等.感染性心内膜炎170例临床特点分析.实用医学杂志，2012，28:1142-1144.

3 Hill EE，Vanderschueren S，Verhaegen J，et al.Risk factors for infective endocarditis and outcome of patients with staphylococcus aureus bacteremia.Mayo Clin Proc，2007，82:1165.

4 Shibata T，Sasaki Y，Hirai H，et al.Early surgery for hospital-acquired and community-acquired active infective endocarditis.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2007，6:354.

5 羽晓瑜，强华.肠球菌感染性心内膜炎中粪肠球菌毒力因子的作用.中国微生态学杂志，2007，19:114-115.

6 黄华，杨生平.感染性心内膜炎药物综合治疗进展.中国药房，2010，21:934-936.

7 Amin K，Kauffman CA.Fever of unknown orign.A strategic approach to this diagnostic dilemma.Postgrad Med，2003，114:69-75.

8 陈庆年.头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应原因初探.中国药业，2010，19:87-88.

9 谭慧心.万古霉素2001-2013年不良反应报道文献的分析.现代药物与临床，2013，28:598-600.