培美曲塞对比吉西他滨治疗中国晚期非小细胞肺癌的meta分析

冯悦++杨雁鸿++冯博++李倩影++侯燕燕++彭勇

摘要：目的 系统的评价培美曲塞联合顺铂（PP方案）与吉西他滨联合顺铂（GP方案）一线治疗中国晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。方法 以"培美曲塞"、"吉西他滨"、"顺铂"、"非小细胞肺癌"为检索词，计算机检索中国期刊全文数据库（1995年～2014年），中文科技期刊全文数据库（1995年～2014年），万方数据库（1995年～2014年），Pubmed（1995年～2014年），同时检索可纳入文献的参考文献，并收集PP方案对比GP方案治疗中国晚期非小细胞肺癌患者的随机对照试验。两名评价者均独立按照纳入标准筛选文献，对纳入的文献作出评价后提取数据，用RevMan5.0软件进行统计学分析。结果 纳入8项随机对照试验，共计851例患者。meta分析的结果显示，培美曲塞联合顺铂方案与吉西他滨联合顺铂方案一线治疗中国晚期非小细胞肺癌患者相比较，在疗效方面，其客观缓解率（OR=1.43，95%CI：1.03-1.97）的差异有统计学意义，而在1年生存率（OR=0.83，95%CI：0.62-1.11）方面的差异无统计学意义；在安全性方面，严重消化道反应（OR=0.33，95%CI：0.11-0.96），及严重血液学毒性方面的差异均有统计学意义。结论 PP方案与GP方案在客观缓解率及不良反应方面有差别，而在1年生存率方面的差异无统计学意义，PP方案能提高中国晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率，同时能减低化疗引起的不良反应。

关键词：培美曲塞；吉西他滨；顺铂；非小细胞肺癌

中图分类号：R734.2

Analysis Meta of Late Pemetrexed Combined Gemcitabine in the Treatment of Non Small Cell Lung Cancer

FENG Yue1，YANG Yan-hong2，FENG Bo1，LI Qian-ying1，HOU Yan-yan1，PENG Yong3

（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China；2.Department of Internal Medicine-Oncology，Qinhuangdao First Hospital，Qinhuangdao 066000，Hebei，China；3.Department of Biomedical Engineering，Yanshan University，Qinhuangdao 066000，Hebei，China）

Abstract：Objective The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of PP versus GP regimens for first-line treatment of NSCLC among the Chinese patients.Methods We search terms"pemetrexed"，"gemcitabine"，"cisplatin"and"non-small cell lung cancer"from Chinese Journal Full-text Database（1995-2014），Chinese Journal of Science and Technology Full-text Database（1995～2014），Wan-fang Database（1995～2014）and Pubmed（1995～2014）.Relevant randomized controlled trials（RCTs）of PP versus GP regimens for patients with NSCLC among Chinese population are also searched and collected.Based on the inclusion criteria，the two reviewers independently collect and assess the document from which data of qualified RCTs are selected and statistically analysed by use of RevMan 5.0.Results Eight RCTs involving 851 patients are included in the trials.The meta-analysis shows that in terms of efficacy，the difference in objective remission rate（OR=1.43，95%CI：1.03～1.97）between PP regimen and GP regimen has statistical significance，but not in one-year survival rate（OR=0.83，95%CI：0.62～1.11）；in terms of safety，the differences in both severe gastrointestinal reaction（OR=0.33，95%CI：0.11～0.96）and severe hematological toxicity between PP regimen and GP regimen has statistical significance.Conclusion The difference between PP and GP regimens in objective remission rate and adverse reactions has statistical significance，but not in one-year survival rate.PP and GP regimens for advanced NSCLC among the Chinese population can enhance objective remission rate and reduce the adverse reaction caused by chemotherapy.

Key words：Pemetrexed；Gemcitabine，Cisplatin；Non-small cell lung cancer

第三次全国死因回顾抽样调查结果显示，我国恶性肿瘤死亡率高于全球平均水平，总体上呈上升趋势。而肺癌明显上升，高居首位，占全部恶性肿瘤死亡的22.70%[1]，由于人口老龄化的加剧，经济快速增长带来的工业化、城市化进程的高速发展而导致的环境恶化，以及吸烟率居高不下，肺癌的危害正逐渐显现[2]。肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌两种类型，其中NSCLC占所有肺癌的绝大多数[3]，而对于晚期的NSCLC患者，多数给予保守治疗。虽然铂类联合第三代化疗药物-吉西他滨已经成为晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案[4]，但是吉西他滨联合顺铂方案治疗NSCLC在疗效方面仍然不尽如人意，而且其不良反应如严重的血液学毒性较多，影响了患者的依从性[5]。培美曲塞是基于经典的抗代谢类药物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基础上研制的新一代抗代谢药。美国食品与药品监督管理局（FDA）于2008年9月30日批准培美曲塞作为局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗药物[6]。Scagliotti[7]等开展了一项随机临床试验，比较了PP方案与GP方案一线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性，结果显示两组有效率及中位OS相当，但培美曲塞组血液毒性发生率更低。

本分析旨在比较两方案在一线治疗中国晚期NSCLC患者的有效性与安全性，以期为临床实践提供决策依据。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1一般资料 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。

1.1.2研究对象 经病理组织学确诊的III期、Ⅳ期的中国NSCLC患者，本次治疗的前后均未接受过任何形式的化疗和放疗，心、肝、肾等重要脏器功能基本正常，且卡氏评分>60分或者体能状态评分<2分，未合并其他严重的内科疾病，预计生存期超过3个月。

1.1.3干预措施 培美曲塞联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂。

1.1.4结局测量指标客观缓解率（即完全缓解和部分缓解总和），1年生存率，消化道毒性（严重恶心呕吐或Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐），血液学毒性（Ⅲ-Ⅳ度白细胞、血小板减少）。

1.2检索策略：用"培美曲塞"并"吉西他滨"并"顺铂"并"非小细胞肺癌"检索中国期刊全文数据库（1995年～2014年），中文科技期刊全文数据库（1995年～2014年），万方数据库（1995年～2014年），Pubmed（1995年～2014年）。RCT检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0，所有检索策略通过多次预检索后确定。

1.3文献筛选和资料提取 2位研究员交叉核对纳入研究的结果，对有分歧的结果通过讨论或由第3位研究员决定是否纳入。缺少的资料通过邮件或电话联系作者予以补充。提取信息资料主要包括：①一般资料：题目、作者、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施；③结局指标。

1.4纳入的随机对照试验质量评价采用Cochrane评价手册5.0评价RCT质量的评价标准，对以下质量评价标准进行评价：①随机分配；②隐藏分配方案；③对实验对象、治疗方案实施者和实验结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤非选择性报告实验结果；⑥无其它偏倚。完全满足上述质量标准，其发生各种偏倚的可能性最小。

1.5统计分析采用国际Cochrane协作组提供的Revman 5.0软件，计数资料采用优势比（odds ratio，OR）为疗效分析统计量；计量资料采用均数差（meandifference，MD）。各效应量均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi2检验。当各研究间无统计学异质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型对各研究进行meta分析；当各研究间存在统计学异质性（P<0.1，I2>50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两项研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析。如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。

2结果

2.1检索结果 根据制定的检索式，检索相关数据库，初检到相关文献53篇，阅读所有文献，在排除重复、非随机对照试验、不符合纳入标准、无测量指标数据及数据错误的文献后，最终共纳入RCT研究8篇[8～15]。8项RCT研究共纳入患者851例，进入分析的研究两组一般情况均具有可比性。见表1。

2.2质量评价纳入的8项研究均为随机对照试验，其中1项研究[14]采用了1：1随机分组法，3项研究[10、12、15]采用了随机数字法；2项研究[8，14]报道了数据缺失，未进行意向性治疗分析；所有研究均无选择性报告实验结果，均未描述是否对分配方案进行隐藏、是否实施盲法和是否有其它可能的偏倚。见图1。

2.3 meta分析

2.3.1客观缓解率 见图2。8项研究[8～15]均报道了客观缓解率，各研究间无统计学异质性（P=0.86，I2=0%），采用固定效应模型，meta分析的结果显示，两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=1.43，95%CI：1.03-1.97）。

2.3.2 1年生存率 见图3。共有6项研究[8～11，14，15]报道了1年生存率，各研究间无统计学异质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型，meta分析的结果显示，两方案在1年生存率方面的差异无统计学意义（OR=0.83，95%CI：0.62-1.11）。

2.3.3消化道毒性 （严重或Ⅲ-Ⅳ度恶心、呕吐）（见图4）3项研究[9、12、13]报道了严重或Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐情况，各研究间无统计学异质性（P=0.14，I2=49%），采用固定效应模型，meta分析结果显示两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=0.33，95%CI：0.11-0.96）。

2.3.4血液学毒性

2.3.4.1Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少 见图5：4项研究[9、10、12、13]报道了Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少情况，各研究间无统计学异质性（P=0.75，I2=0%），采用固定效应模型，meta分析结果显示两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=0.29，95%CI：0.14-0.58）。

2.3.4.2Ⅲ-Ⅳ度血小板减少 见图6：5项研究[9-13]报道了Ⅲ-Ⅳ度血小板减少情况，各研究间无统计学异质性（P=0.62，I2=0%），采用固定效应模型，meta分析结果显示两方案在客观缓解率方面的差异有统计学意义（OR=0.23，95%CI：0.11-0.50）。

3 讨论

无论从疾病的发病率还是死亡率来看，肺癌均居全球首位，已成为全球最常见的恶性肿瘤，在我国，肺癌发病率及死亡率也一直在上升。对于晚期的NSCLC患者，化疗仍是主要的治疗手段，而在追求疗效的同时，药物的安全性也备受关注。

通过上述meta分析结果，我们可以看出：培美曲塞联合顺铂方案（PP方案）与吉西他滨联合顺铂方案（GP方案）一线治疗中国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，在疗效方面，其客观缓解率更高，但1年生存率无明显提高；而在安全性方面，PP方案的消化道毒性、血液学毒性发生率均低于GP方案。

吉西他滨是一新的胞嘧啶核苷衍生物，对大多数实体瘤有一定疗效。主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止细胞由G1期进入S期，同时还对核苷酸还原酶具有抑制作用，1998年通过美国FDA批准用于治疗局部晚期或已转移的非小细胞肺癌。GP方案用于治疗我国晚期NSCLC，其疗效较肯定，耐受性好，而且较经济，但是GP方案具有较严重的血液毒性及消化道毒性，影响了临床的推广应用。

培美曲塞是一种新型抗叶酸、抗代谢药物，是多靶点叶酸拮抗剂。通过抑制叶酸代谢途径中胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶和氨基咪唑羧酰铵核苷甲酰转移酶的活性，从而抑制嘌呤和嘧啶的生物合成，进而影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成，使肿瘤细胞停滞于DNA合成前期（G1期）/DNA合成期（S期），从而起到抗肿瘤的作用。FDA于2008年9月批准增加培美曲塞的适应证，允许其与顺铂联用作为局部晚期和转移并伴有非鳞状组织学特性的NSCLC的一线治疗方案。但由于培美曲塞抑制叶酸依赖酶，故可能产生严重的不良反应，Vogelzang等[16]的研究提示培美曲塞联合顺铂在用药前补充叶酸和维生素B12可以使血液毒性和胃肠道毒性显著减轻。

纳入的8项研究[8～15]全部都是RCT，同质性较好。纳入研究均提及随机分配，但8项研究中培美曲塞的剂量和吉西他滨的剂量不尽相同，可能对结果有影响，同时8项研究总纳入的我国非小细胞肺癌的患者数量相对较少，仍需多地区类似的高质量的实验进一步比较两方案的疗效及不良反应。

本次分析显示，PP方案一线治疗中国晚期NSCLC对比当今的一线化疗方案，在疗效方面，在1年生存率方面没有明显优势，但能提高客观缓解率，同时可减少消化道及血液学毒性。我们倾向于认为PP方案与GP方案相比，能提高疾病的客观缓解绿，且耐受性更好，所以PP方案可能更适合作为治疗中国晚期NSCLC的一线化疗方案。

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编辑/王海静