ERCC1与消化道肿瘤关系研究进展

ERCC1与消化道肿瘤关系研究进展

左静1，孔雁1，戚素文2，董倩1，刘风玲1

(1.河北医科大学第四医院,河北 石家庄 050000;2.河北中医学院杏林分校，河北 石家庄 050000)

摘要：铂剂是消化道肿瘤化疗的主要药物之一，但缺乏明确的疗效预测因子，在应用中存在一定的盲目性。为筛选敏感人群，提高治疗有效率，有关铂类药物疗效预测因子的研究较多。其中核苷酸切除修复交叉互补基因1(excision repair cross complementation group 1,ERCC1)作为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)的关键基因成为研究的热点，已有的研究发现其与含铂化疗方案的疗效密切相关，对预后也有预测意义，该文对ERCC1在治疗消化道肿瘤的最新研究进展作了综述。

关键词：ERCC1；铂剂；食管癌；胃癌；结直肠癌

中图分类号：R 735

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2015.03.035

作者简介：要雪品(1984-),女，河北邢台人，在读研究生，主治医师，主要从事肿瘤放射治疗研究。

肿瘤的发生是个体对环境危险因素的易感性与环境致癌因素互相作用的结果,DNA损伤修复系统监测和修复致癌物质所导致的DNA损伤能力是肿瘤易感性的决定因素之一，在维持基因组完整性方面起着举足轻重的作用。研究表明，核苷酸切除修复交叉互补基因1(excision repair cross complementation group 1,ERCC1)作为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)的主要基因不仅是生存预后指标，也可能预测含铂化疗方案的疗效，并与肿瘤的耐药密切相关。消化道肿瘤的治疗无论是术后辅助还是晚期解救治疗均离不开化疗，而铂类药物是化疗的基石，如何更好地选择铂类药物敏感指标，对患者的预后有重要意义。多项临床研究表明ERCC1与铂类药物耐药有关，ERCC1低表达者铂类药物化疗疗效更好，患者生存时间更长，呈负相关[1]。

1ERCC1概述

ERCC1定位于人类染色体19q 13.2~13.3,全长15 kb，由10个外显子组成，编码一种含297个氨基酸残基的蛋白质，是参与NER的主要基因，也是人类第一个通过克隆得到的DNA损伤修复基因。已知ERCC1与DNA修复酶缺乏互补基因F形成的复合物是核苷酸切除修复系统的关键限速分子[2]。铂类药物主要作用于肿瘤细胞DNA分子的鸟嘌呤，通过与DNA结合形成铂类-DNA复合物，干扰细胞DNA的正常合成从而产生细胞毒作用。通过各种核苷酸切除修复途径，可以阻断铂类和DNA结合，影响铂剂的疗效。Steffensen等[3]研究表明，通过ERCC1反义表达载体封闭ERCC1基因，可使ERCC1基因表达降低，从而降低癌细胞对顺铂的耐药性，增加敏感性。

2ERCC1与消化道肿瘤铂类化疗疗效及预后关系

铂类药物是消化道肿瘤化疗的主要药物之一，关于ERCC1表达与消化道肿瘤铂类疗效及预后之间的关系已有一些报道，在不同部位肿瘤略有不同。

2.1　食管癌

吕雅蕾等[4]回顾性分析108例食管癌患者，采用免疫组织化学法检测ERCC1在食管癌石蜡包埋组织中及正常食管黏膜组织中的表达水平，发现ERCC1在正常食管黏膜组织中阳性表达率高于食管癌组织,其阳性表达与食管癌病理类型无关，而ERCC1阳性患者5年生存率显著高于ERCC1阴性患者。Lee等[5]同样采用免疫组化法检测了72例晚期食管鳞癌患者肿瘤组织的ERCC1表达水平,发现ERCC1阳性表达与PFS和OS缩短有关。Kim等[6]对152例食管癌患者的手术切除标本进行免疫组化分析,也发现ERCC1表达阴性患者术后化疗的中位总生存期(overall survival，OS)明显长于单纯手术的患者(P=0.057),而ERCC1表达阳性患者术后化疗的OS较单纯手术者缩短(P=0.094)。COX回归分析同样显示ERCC1的阳性表达是食管癌独立的预后预测指标[7]。同时，Kim还发现ERCC1表达水平是铂剂敏感性的独立预测指标,ERCC1低表达的患者敏感性高，而高表达者敏感性差。Huang等[8]比较37名ERCC1表达水平不同的患者行紫杉醇联合铂剂方案后的疗效，发现ERCC1表达阴性患者的有效率高于ERCC1表达阳性者(P=0.013)。Okumura也得出同样的结论，即ERCC1表达阴性患者更容易在含顺铂方案化疗中获益[9]。然而上述研究的例数均较少，尚待开展前瞻性、大样本的临床研究明确二者之间的相关性。

2.2　胃癌

马东等[10]回顾性分析239例胃癌患者，采用免疫组织化学法检查胃癌组织中ERCC1的表达水平，证实ERCC1的表达与淋巴结转移显著相关(P<0.05)，而与肿瘤大小、部位、浸润深度、肿瘤分化等无关。而宋延强等[11]研究却发现ERCC1表达水平与患者组织学类型、性别、年龄、淋巴结转移及TNM分期均无相关性。李紫燕等[12]得出了不同结论，通过实时荧光定量PCR法检测44例胃癌组织中ERCC1表达，发现胃癌组织中ERCC1表达水平与肿瘤部位、组织学类型、年龄、淋巴结转移及分期均无关，但是与性别有关，女性更易低表达，提示女性更易从辅助化疗中获益。赵国华等[13]通过Meta分析发现ERCC1阴性的胃癌患者采用5-Fu和奥沙利铂化疗的疗效更好。Matsubara等[14]采用实时荧光定量PCR法检测76例行改良FOLFOX方案辅助化疗的胃癌患者肿瘤组织中ERCC1表达水平，发现ERCC1基因低表达患者中位OS明显延长，建议ERCC1 mRNA高表达患者应慎重选择术后辅助化疗方案。同样的研究也发现，ERCC1的表达与胃癌对铂类的耐药相关[15]，低表达者生存率比高表达者高，但是两者差异无统计学意义(P=0.077)[12]，提示ERCC1有可能预测铂类药物敏感性，能否作为胃癌独立的预后指标尚具争议。目前正在开展多项有关ERCC1表达及多态性分析与胃癌应用铂剂的疗效及预后关系的研究，期待得出阳性结论。

2.3　结直肠癌

徐光辉等[16]采用免疫组织化学方法分析68例术后给予含奥沙利铂方案辅助化疗的结直肠癌组织中ERCC1的表达情况，发现ERCC1与患者肿瘤局部浸润、年龄、性别、淋巴结转移情况及临床分期均无关，但与组织病理学分级有关。顾术东等[17]同样采用免疫组化方法检测97例晚期结肠癌组织中ERCCl的表达状况，结论却并不相同，他发现ERCC1的表达水平与年龄、性别、肿瘤部位无关，亦与肿瘤分化程度无关(P>0.05)。Yuanming等[18]发现淋巴结转移的结肠癌患者中ERCC1表达降低。张正华等[19]采用PCR-RFLP分析方法，对应用含奥沙利铂方案治疗的42例进展期结直肠癌患者的ERCCl的多态性进行分析，发现ERCC1的单核苷酸多态性分布与年龄、性别、淋巴转移、肿瘤的部位、化疗史、分化程度、器官转移个数无关，但可能与结直肠癌铂类药物化疗的不良反应有关。Li等[20]研究发现，ERCC1表达阴性的Ⅲ期结肠癌患者接受含铂方案辅助化疗较阳性表达患者可获得更长的无进展生存期(progression free survival，PFS)及OS。国内的研究也证实ERCCl表达阴性患者奥沙利铂方案化疗有效率高于表达阳性患者(P<0.05)，阴性患者化疗后中位生存期高于表达阳性患者(P=0.014)[16-17]。ERCC1与结直肠癌临床病理特征的相关性研究尚存在分歧，这可能与样本量较小和使用的研究方法不同有关，仍需大样本的临床研究进一步证实。

3小结

ERCC1的表达与不同部位消化道肿瘤临床病理特征的相关性不尽相同，在同一种肿瘤中也存在一定程度的分歧。在消化道肿瘤中ERCC1对铂类药物敏感性均具有一定的预测作用，在预后中的意义仍需要进行更大样本的多中心研究。在肺癌的研究中已经得出ERCC1可以预测预后的阳性结论，相信通过借鉴肺癌中的经验，积极开展多中心、随机、对照的临床研究，从基因表达、多态性分析等方面逐步深入探讨，将进一步阐明ERCC1与铂剂疗效及预后的关系，为实现恶性肿瘤的个体化化疗指明方向，降低化疗药物的毒副作用，提高患者的生活质量，进一步提高患者生存率。

参考文献：

[1]Kwon H C,Roh M S,Oh S Y,et al.Prognostic value of expression of ERCC1,thymidylate synthase,and glutathione S-transferase P1 for 5-fluorouracil oxaliplatin chemotherapy in advanced gastric cancer[J].Ann Oncol,2007,18(10):504-509.

[2]吴小阳,郑伟娟,华子春,等.人ERCC1在大肠杆菌中的表达研究[J].南京大学学报：自然科学版,2001,37(2):208-212.

[3]Steffensen K D，Smoter M，Waldstrom M，et al.Resistance to first line platinum paclitaxel chemotherapy in serious epithelial ovarian cancer：The prediction value of ERCC1 and Tau expression[J].Int J Oncol，2014，44(5)：1736-1744.

[4]吕雅蕾,刘巍,左静,等.ERCC1、ERCC2与食管癌临床病理特征和预后关系的研究[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(7):600-604.

[5]Lee S,Park Y H,Kim K H,Cho E Y,et al.Thymidine synthase,thymidine phosphorylase,and excision repair cross-complementation group 1 expression as predictive markers of capecitabine plus cisplatin chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma[J].Br J Cancer,2010,103:845-851.

[6]Kim M K,Cho K J,Kwon G Y,et al.Patients with ERCC1-negative locally advanced esophageal cancers may benefit from preoperative chemoradiotherapy[J].Clin Cancer Res,2008,14(13):4225-4231.

[7]Kim M K,Cho K J,Kwon G Y,et al.ERCC1 predicting chemoradiation resistance and poor outcome in esophageal cancer[J].Eur J Cancer,2008,44(1):54-60.

[8]Huang J,Zhou Y,Zhang H,et al.A phase II study of biweekly paclitaxel and cisplatin chemotherapy for recurrent or metastatic sophageal squamous cell carcinoma:ERCC1 expression predicts response to chemotherapy[J].Med Oncol,2013,30:343.

[9]Okumura H U,Chikado Y,Setoyama T,et al.Biomarkers for predicting the response of esophageal squamous cell carci noma to neoadjuvant chemoradiation therapy[J].Surg Today,2014,44(3):421-428.

[10]马冬,杨冬阳,罗少燕,等.COX-2和ERCC1在胃癌中的表达及其临床意义[J].实用医学杂志,2014,30(16):2585-2587.

[11]宋延强,马贵亮,刘超，等.切除修复交叉互补基因1表达对进展期胃癌新辅助化疗及预后的影响[J].中华普通外科杂志,2012,27(5):360-363.

[12]李紫燕,张翼,张士虎.胃癌组织中ERCC1基因实时荧光定量PCR表达及临床意义[J].中国卫生产业,2014,28:26-28.

[13]赵国华，吴杰，范中宝,等.ERCC1和TS对奥沙利铂和5-Fu联合化疗的胃癌患者化疗疗效的Meta分析[J].实用癌症杂志,2014,29(6):657-665.

[14]Matsubara J，Nishina T，Yamada Y，et al.Impacts of excision repair cross complementing gene1(ERCC1)，dihydropyrimi dine dehydrogenase，and epidermal growth factor receptor on the outcomes of patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2008，98(4):832-839.

[15]Liu Y P，Ling Y，Qi Q F，et al.The effects of ERCC1 expression levels on the chemosensitivity of gastric cancer cells to platinum agents and survival in gastric cancer patients treated with oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy[J].Oncol Lett，2013，5(3):935-942.

[16]徐光辉,李玉,刘毅.结直肠癌组织中ERCC1蛋白的表达及其与铂类化疗疗效的关系[J].肿瘤基础与临床,2010,23(4):277-279.

[17]顾术东，茅国新.晚期结肠癌组织中ERCC1和BRCA1的表达与奥沙利铂方案化疗疗效及预后的关系[J].肿瘤防治研究,2014,41(10):1111-1115.

[18]Yuanming L，Lineng Z，Baorong S，et al.BRCA1 and ERCC1 mRNA levels are associated with lymph node metastasis in Chinese patients with colorectal cancer[J].BMC Cancer,2013,13(1):103.

[19]张正华,侯凯生,谢芳,等.XPD和ERCC1基因多态性与进展期结直肠癌患者铂剂为基础化疗方案治疗的毒副作用[J].现代生物医学进展,2015,15(6):1046-1049.

[20]Li P,Fang Y J,Li F,et al.ERCC1,defective mismatch repair status as predictive biomarkers of survival for stage III colon cancer patients receiving oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy[J].Br J Cancer,2013,108(6):1238-1244.

[责任编辑：李蓟龙]

通信作者：刘明(1965-)，男，河北石家庄人，博士，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事肿瘤放射治疗的研究。