血清骨钙素水平与低促性腺激素性性腺功能减退症相关性研究*＊

孙超，孙发，2＊＊，邢俊平，樊国军，赵伊立，王成跃，唐开发，2＊＊

(1.贵阳医学院附院泌尿外科，贵州贵阳550004;2.贵阳医学院医学科学研究所，贵州贵阳550004;3.西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadism，HH)是一种先天性促性腺功能低下或合并有嗅觉缺失联合出现的病征，发病率男性为1/10 000，女性为1/50 000，患者多因性功能低下、男性不育、两性畸形等原因就诊［1-2］。目前临床上对HH的辅助检查包括下丘脑-垂体-性腺轴功能，染色体核型分析，GnRH激发试验，人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)激发试验，头颅影像学检查，骨龄测定及性激素测定［3］。骨钙素(osteocalcin，OC)又称骨钙蛋白，是由成骨细胞分泌的一种特异性非胶原蛋白，血清中OC水平变化，直接反映成骨细胞活性，是成骨细胞功能和骨质矿化的特殊标志物，作为骨转换标志物逐渐被临床应用，其作为骨代谢的标志物在临床应用中敏感性、特异性高［4］。本研究通过测定HH患者血清骨钙素(OC)水平及性激素水平，探讨血清OC与HH的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2007年3月～2013年12月低促性腺激素性性腺功能减退症男性患者98例作为病例组，并选取同期、同区域、同年龄匹配的健康男性100例作为对照组。病例组和对照组在年龄、性别、来自的区域等均匹配，经统计学分析两组之间无统计学差异(P＞0.05)。病例组98例患者均为男性，年龄15～26岁，平均(17.38±2.65)岁;正常对照组:100例健康对照均为男性，年龄16～28岁，平均(17.40±2.94)岁。所有研究对象均填写一个调查问卷包括:个人史、生育史、既往史及家族史等，并填写科研知情同意书，该项研究得到贵阳医学院附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断及纳入及排除标准

(1)性腺发育落后:表现为性腺发育障碍、性幼稚体型，可伴随生长落后，性激素水平表现为低血清睾酮，低促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，FSH)或合并低促黄体酮生成素(luteinizing hormone，LH);(2)或合并嗅觉功能障碍:X-性染色体连锁KS患者几乎均有不同程度的嗅觉缺陷;(3)或合并多种先天畸形:如色盲、听力减退、高腭弓、腭裂、单肾发育不全和先天性心脏病等;(4)染色体核型分析:所有患者血淋巴细胞染色体核型均男性为46，XY;(5)GnRH激发试验:垂体对外源性GnRH激发反应差异较大;(6)HCG激发试验:患者对HCG刺激反应波动较大;(7)头颅影像学检查:大多数患者无明显异常发现，或颅内MRI证实部分患者无嗅球和嗅管，并存在不同程度的大脑嗅沟非对称性发育不良;(8)骨龄测定:HH患者骨龄通常较同龄人滞后。排除标准:排除Kinefelter综合征和Turner综合征。

1.3 研究方法

血清性激素检测对所有研究对象空腹采取外周静脉血5 mL，2 000 g离心5 min分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定血清FSH、LH、泌乳素(prolactin，PRL)，孕酮(progesterome，P)，雌二醇(estradiol，E2)和睾酮(testosterone，T)，每份样本均行3次检测并取平均值。

1.4 血清骨钙素检测

所有研究对象空腹采取外周静脉血5 mL，2 000×g离心5 min分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清OC，每份样本均行3次检测并取平均值。

1.5 统计学分析

该研究数据均采用SPSS 11.6进行处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，组间差异采用方差分析，血清OC与FSH、LH及T之间的相关性采用logistic回归分析，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 血清性激素与OC水平

对照组FSH、LH及T明显高于病例组，差异具有显著统计学意义(P＜0.001)，而PRL、P和E2在两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组OC水平明显高于病例组，差异具有显著统计学意义(P＜0.001)。见表1。

2.2 血清OC与FSH、LH、T相关性

在病例组中，采用logistic回归分析的方法对血清T、FSH、LH及OC水平分析，血清OC与T呈正性相关(β=0.490，95%CI=0.080～0.150，P＜0.001)，OC与FSH呈正性相关(β=0.240，95%CI=0.046～0.167，P=0.001)，OC与LH无明显相关性(β=0.093，95%CI=-0.020～0.109，P=0.175)。见表2。

表1 对照组与病例组血清性激素及骨钙素水平Tab.1 The serum sex hormone levels and osteocalcin levels in normal control group and patient group

3 讨论

1856年Maestrede Sanjuan报道存在性功能低下伴嗅觉障碍这一疾病，1944年美国纽约的精神病遗传学家Kallmann首先报道了3个家族中的12例类无睾症，其中9例伴有嗅觉缺失，并开始提出这是一种遗传性疾病，此后各国相继有多个家族性和散发病例报道。低促性腺激素性性腺功能减退症患者主要表现为第二性征低下、性功能障碍同时常伴有嗅觉缺失或部分缺失，且被认为是男性不育的重要原因之一［1-5］。HH在临床上主要表现为性腺发育落后(如性幼稚等)，嗅觉功能完全丧失或减退，合并多种先天畸形(如腭裂、隐睾等)以及头颅影像学检查大多数患者无明显异常，但近年头颅MRI发现部分患者无嗅球和嗅管［6］。目前在临床上HH患者的诊断主要通过临床表现、体格检查及辅助检查下丘脑-垂体-性腺轴功能检测，染色体核型分析，GnRH激发试验，人绒毛膜促性腺激素(HCG)激发试验，头颅影像学检查以及骨龄测定等［7-9］。

表2 病例组血清OC水平与FSH、LH及T回归分析Tab.2 The logistic analysis of OC and FSH，LH，and T in patient group

骨钙素又称骨γ-羧基谷氨酸蛋白(BGP)，是成熟成骨细胞合成和分泌的一种特异的非胶原骨基质蛋白［10］。血清骨钙素主要生理功能是维持骨正常钙化速率，抑制软骨矿化速率，直接反映骨形成和骨重建［11］。既往研究认为血清骨钙素水平与空腹血糖、胰岛素浓度，体脂含量呈负相关，确立了骨钙素调节糖代谢的重要作用，对其机制的了解将为治疗糖尿病提供新的靶点［12］。Overvad等［13］研究发现血液中非羧基化骨钙素可作用于β细胞、脂肪细胞及睾丸间质细胞，促进胰岛素，脂联素和睾酮的分泌，对能量代谢和雄性生殖起调节作用。临床数据也显示骨钙索与糖尿病、非酒精性脂肪肝等多种能量代谢病存在密切的相关性。另外，Oury等［14］在研究骨骼系统和生殖的相关性中发现骨钙素可以影响睾丸对睾酮的产生和分泌。

在该项研究中发现，低促性腺激素性性腺功能减退症患者组骨钙素水平显著低于正常健康对照组(P＜0.001);同时低促性腺激素性性腺功能减退症患者组血清睾酮、促卵泡生成素，促黄体酮生成素水平均显著低于正常健康对照组(P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001)。经logistic回归分析后发现血清骨钙素水平分别与血清睾酮、促卵泡生成素成正性相关(β=0.490，P＜0.001;β=0.240，P=0.001)，而与血清促黄体酮生成素无明显相关(β=0.093，P=0.175)。因此，导致低促性腺激素性性腺功能减退症患者血清睾酮降低的原因除了与血清促卵泡生成素水平低存在相关性，也可能与血清骨钙素水平较低存在相关性。然而，该研究仅从血清骨钙素水平以及性激素水平来分析骨钙素与低促性腺激素性性腺功能减退症的相关性。同时存在病例数较少、人种单一，单中心等因素。因此骨钙素与低促性腺激素性性腺功能减退症的相关性以及发病机制均有待于进一步研究。

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