Wnt/β-catenin信号通路与器官纤维化的关系*

石春花，石明隽，王圆圆，肖 瑛，张昌志，孙 兰，郭 兵

(贵阳医学院病理生理学教研室，贵州贵阳 550004)

Wnt基因是一种原癌基因，1982年Nusse等[1]在用小鼠乳头瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)诱导小鼠乳腺癌过程中发现了 Wnt基因，由于该基因的激活依赖MMTV的插入(insertion)，因此被命名为 Int-1。后研究发现 Int-1基因与1973年Sharma报道的果蝇的无翅基因Wingless(wg)为同源基因，因此将两者合并称为Wnt基因[2]。在人类已发现和经实验证实共有19个Wnt基因家族成员[3]，其编码的Wnt蛋白属于分泌型糖蛋白，根据信号转导的不同方式方式，Wnt信号转导途径可分为两条:经典 Wnt/β-catenin途径(canonical Wnt/β-catenin signal pathway)和非经典的Wnt信号途径(noncanonical Wnt signal pathway)，后者又包括Wnt-平面细胞极性途径(the planar cell polarity，PCP，即 Wnt/PCP途径)和 Wnt-Ca2+途径[4]。Wnt信号通路参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、癌变及机体免疫等生理病理过程。近期研究证实:Wnt信号通路的异常与肾脏、肝、肺、皮肤等各种组织器官纤维化疾病的发生与进展关系密切。

本文拟对目前认识比较清楚的Wnt/β-catenin信号通路的组成、信号转导过程、调节及其在器官纤维化中的作用做一简要综述。

1 参与Wnt/β-catenin信号通路的主要信号分子

Wnt/β-catenin信号通路主要由细胞外因子Wnt蛋白、7次跨膜卷曲蛋白受体佛力子(Frizzled，Fzd)、低密度脂蛋白相关蛋5/6(low density lipoprotein-related proteins5/6，LRP5/6)、散乱蛋白(disheveled，Dvl/Dsh)、糖原合成激酶 3β(glycogen synhase kinase-3β，GSK-3β)、结肠腺瘤性息肉蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)、轴蛋白(Axin)、酪蛋白激酶1(CK1)、β-连环蛋白(β-catenin)及核内转录因子 T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)等信号分子组成[5]。

1.1 配体Wnt蛋白

Wnt蛋白是由Wnt基因编码的一类分泌型糖蛋白，长度约350～400个氨基酸。在脊椎动物进化过程中，Wnt蛋白序列中氨基酸替换出现的频率极低。即使相关性很高的成对蛋白如 Wnt3和Wnt3a、Wnt5a和 Wnt5b、Wnt7a和 Wnt7b等之间的差异早在 400亿年前就形成，因此，人类同小鼠Wnt蛋白比较无明显差异[6]。

Wnt蛋白既可与自产细胞的膜受体结合发挥自分泌调节作用，也可与邻近细胞的膜受体结合发挥旁分泌调节作用。不同的Wnt蛋白既可有相同的作用，也可有不同的效应，这种复杂作用一方面可能是各种 Wnt蛋白在不同物种、不同组织细胞中表达具有一定特异性，另一方面与Wnt蛋白通过结合不同的特异性受体而发挥活性作用有关[7]。

1.2 接收Wnt信号的受体

Fzd家族是Wnt蛋白的特异膜受体，是一类反复7次穿越细胞膜的跨膜蛋白，目前发现在哺乳类该家族由10个成员组成。Fzd受体可分为含一段半胱氨酸富集结构域(cysteine-rich ligand-binding domain，CRD)的胞外区、七螺旋跨膜区和胞质内羧基端3个部分。其中CRD是Fzd与Wnt蛋白相结合的部位，CRD区域氨基酸残基的突变会导致Fzd与 Wnt相互作用的消失[8]。Wnt蛋白与 Fzd受体结合后可将信号传入胞内，并且这种结合有一定特异性。但Wnt结合Fzd受体后如何启动胞内信号传导过程目前尚不清楚。

另一类受体为 LRP5/6[9－10]。LRP5/6 是单跨膜蛋白，含有3个保守区域，分别为胞外区表皮生长因子 (epidermal growth factor，EGF)重复序列和低密度脂蛋白受体 (low-density lipoprotein-receptor，LDLR)重复序列、跨膜区以及胞内区。LRP5/6是Wnt辅助膜受体，对启动经典的Wnt途径就是必须的，其突变丢失膜内结构域将阻滞Wnt传导。LRP5/6胞外区可结合 Wnt蛋白和Fzd受体相互作用将Wnt信号从胞外传入胞内。

1.3 散乱蛋白(disheveled，Dvl/Dsh)

Dvl/Dsh是Wn/β-catenin通路信号从受体传递至胞内的中心分子，广泛存在于机体组织细胞胞浆中，由670个氨基酸残基组成，是一种磷蛋白，其丝氨酸和苏氨基酸残基易受Wnt信号激活而被磷酸化，磷酸化的Dvl/Dsh定位到细胞膜。不同种属的Dvl/Dsh基因已被克隆和测序，通过同源比较发现，Dvl/Dsh蛋白3个高度保守的结构域是激活Wnt信号所必须的:N端的DIX结构域，中间PDZ结构域及C端DEP结构域。这3个结构域在Dvl/Dsh调节信号转导中有不同的功能:Dvl能通过它的N端DIX结构域和PDZ与DEP之间的一部分序列与Axin相互作用;PDZ结构域可与Fzd的C端一个保守的SXV结构相互作用;DEP结构域是转膜所必需的，DEP结构域包含一个PH结构域，通常PH结构域有转膜的功能[11]。

1.4 β-catenin降解复合物

β-catenin 降解复合体主要由糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、结肠腺瘤样息肉病基因产物(adenomatous polyposis coli，APC)、Axin、酪蛋白激酶1(casein kinase 1，CK1)等构成。

GSK3β属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在于所有真核生物组织中，GSK3β广泛参与各种细胞功能的调节，包括代谢调节、基因表达调节及细胞骨架完整性的维持[12]。GSK3β 在 β-catenin破坏复合体中起关键作用，其主要功能是磷酸化β-catenin N端的丝氨酸/苏氨酸后使其可被泛素-蛋白酶体识别而降解，从而调节β-catenin的细胞内含量、定位和功能[13－14]。

APC 蛋白家族包括 APC、APC-L/2、H-APC、DAPC、E-APC等同源物。最早发现且存在较为普遍的蛋白质为APC，具有2 844个氨基酸，分子量约为300 kD[15]。APC蛋白有多个功能区域，其中磷酸化位点及β-catenin结合位点在中间区域。βcatenin主要结合点位于1 020～1 169位氨基酸之间的3个15个氨基酸重复片段。此外有个结合位点于1 342～2 075位氨基酸残基之间，该区域包含7个20个氨基酸重复片段，结合位点受GSK-3β调节。APC蛋白一个重要的功能是促进β-catenin被磷酸化，可调节细胞浆内β-catenin水平，对β-catenin起到负调节的作用。

体轴抑制因子(axis inhibitor，Axin)基因是1997年Zeng等[16]从一种称为Fused的天然小鼠突变系基因克隆分析中发现的编码AXIN蛋白的基因。Axin蛋白是正常体轴形成过程中的抑制物，目前发现Axin家族有2个成员，Axin(Axin1)及其同源物Axil(Axin like)。Axin具有与Wnt信号途径中许多成员相互结合的蛋白－蛋白结合功能区域，如N末端结合APC的RGS结合区域、蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)结合区域、CKI结合区域、GSK3β结合区域、LRP结合区域、β-catenin结合区域、Dvl结合区域、Axin形成寡聚体的区域等。Axin以支架蛋白的形式在 Wnt信号转导途经中起负调节作用[17]。通过C末端形成寡聚体是Axin调节β-catenin所必需的。Axin如果缺失了C末端，即使它能结合GSK-3β和βcatenin，也不能下调胞内β-catenin水平。

CK1是一种广泛分布于从酵母到人类的真核生物中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在哺乳动物中CK1 有 7 个家族成员:α、β、γ1、γ2、γ3、δ 和 ε。CK1家族的激酶结构域直接与Axin作用，还可直接磷酸化Dvl。

1.5 β-catenin

catenin分为 α、β、δ 3个亚型，其中 β-catenin是CTNNB1基因产生的大小为88kD的一种多功能蛋白质。德国细胞生物学家 Walt Birchmeier于1980作为一种黏附分子首先发现的。β-catenin由781个氨基酸组成，含12个Armadillo(arm)重复区及独特的N末端和C末端结构。其12个Armadi l lo(arm)重复区形成的36个α-螺旋在空间结构中围成一个棒状的超螺旋结构，这种超螺旋结构在与其它蛋白如APC、Axin、Tcf/Lef的结合过程中起着重要作用。β-catenin的N端由130个氨基酸组成，富含Ser/Thr残基，控制着β-catenin的稳定性，C端由100个氨基酸组成，调节下游靶基因的转录[18]。β-catenin存在于3个不同的亚细胞区域:细胞膜黏连连接处、游离细胞质、细胞核。βcatenin在细胞中具有双重作用:一是通过与细胞膜上钙黏蛋白cadherin相互作用，参与细胞间黏附，发生侵袭和转移;另一作用是作为经典Wnt信号通路中最重要的信息分子，调控细胞生长、分化和凋亡等[19－20]。

1.6 核内转录因子 (T cell factor/lymphoid enhancer factor，Tcf/Lef)

Tef/Lef蛋白是序列特异的DNA结合蛋白，在Wnt经典通路激活时用来把β-cat定位于 Wnt靶基因的启动子部位。Tcf/Lef可从3个水平激活Wnt靶基因。初始水平包括效应器 (如 MMP-7)、转录调节器 (如 c-myc)和信号通路调节器 (如VEGF);次级水平包括效应器(如c-myc的靶基因p21)及定向信号通路 (如 VEGF的受体酪氨酸激酶途经);第3水平包含定向信号通路的靶基因(如VEGF靶基因DSCR1)。已证实活化的Wnt信号通路至少有20多种靶基因，包括细胞增殖调控基因、发育控制基因和与肿瘤发生相关基因，且不断发现有新的靶基因存在，调控细胞的增殖和分化。

2 Wnt/β-catenin信号转导的基本过程

当没有 Wnt信号时，胞质内GSK3β、APC、Axin与β-catenin形成降解复合体，GSK3β对-catenin的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，磷酸化的β-catenin被转导素(β-TrCP)特异识别后经泛素-蛋白途径降解。当Wnt信号存在时，Wnt与细胞表面受体Fzd和共受体LRP5/6结合，激活Dsh，激活的Dsh通过募集Axin而使降解复合体解体，GSK3β不能对βcatenin磷酸化，β-catenin被降解而在胞质内聚集，当β-catenin积累到一定程度，从胞质转位至核内，与Tcf/Lef结合，形成转录复合体，进而激活细胞周期蛋白 D1(cyclin D1)、c-Myc等靶基因的表达[21]。

3 Wnt/β-catenin信号转导的调节

β-catenin是经典Wnt信号通路的效应因子，在细胞内的水平受降解蛋白类和拮抗降解蛋白类的正向或负向调节。

Wnt蛋白、Fzd受体、Dsh/Dvl的表达增加可阻断β-catenin磷酸化和泛素化，引起β-catenin在胞质内积累而进入细胞核，使得该信号通路过度激活，故被认为是Wnt/β-catenin信号转导途径的正性调节子，LRP5/6作为辅助受体参与了这一过程。Dsh/Dvl对β-catenin的影响，除了通过 Wnt上游信号传递来完成，其本身的浓度及活性在某一程度上也会影响β-catenin的变化。

Wnt蛋白拮抗剂如分泌型卷曲受体相关蛋白(secreted frizzled-related proten ，sFRP)、WIF-1、Cerbrus和Dickkopf等抑制Wnt信号激活，下调胞浆中β-catenin水平，抑制Wnt信号的传递，阻断Wnt信号，因此被认为是Wnt信号通路的负性调节子。sFRP家族、WIF-l和 Cerbrus通过直接结合Wnt从而改变其与Fz受体复合物的结合能力而发挥提起拮抗作用;Dickkopf家族通过结合Wnt受体复合体LRP5/6来抑制Wnt信号转导通路;而βcatenin降解复合体中的APC、GSK3β、CK1等成员对Wnt/βcatenin起着双相调节作用。APC在Wnt信号通路中既能够介导GSK3β对β-catenin的磷酸化作用，使β-catenin降解，抑制Wnt信号，又可能促进Axin的降解，导致β-catenin的聚集，对Wnt信号传导发挥正向调节作用，这些作用目前主要反映在对不同种属、或同一种属不同组织的发育调节上。GSK3β和CK1则通过使不同底物发生磷酸化发挥双向调节作用。在经典的Wn t信号通路中，GSK3β激酶活性可能受到Dsh的调节。CK1和GSK3β 可使 LRP6 上的 PPPSPxS 磷酸化[22－23]，GSK3β在Wnt信号通路中通过磷酸化 LRP6吸引Axin，解离了降解复合体，从而正向调控，而在经典Wnt信号通路中，GSK3β可以磷酸化β-catenin而降解β-catenin起负向调控作用。Dsh或者Axin复合物也可能将CK1招募到细胞膜上磷酸化 LRP6从而正向调控β-catenin;另一方面，CK1能将βcatenin的 Ser45磷酸化，有助于 APC、Axin、GSK3β、CK1降解复合体的形成，显示出CK1的负向调节作用。

4 Wnt/β-catenin信号通路与器官纤维化

研究发现，Wnt/β-catenin信号通路的激活与各种组织器官纤维化疾病有关。

4.1 Wnt/β-catenin信号通路与肾纤维化

在小鼠单侧输尿管结扎术(unilateral ureteral obstruction UUO)模型中，MMP-7、FN、Twist、c-myc等大量Wnt/β-catenin信号通路的靶基因被诱导表达，且表达程度与肾脏β-catenin的富集度密切相关。而给予Wnt拮抗因子DKK1和sFRP4基因治疗后能显著地减少肾脏β-catenin的富集与减轻肾脏纤维化程度[24]。He W 等[25]行 UUO 动态实验结果显示，在慢性肾损伤病程中Wnt/β-catenin通路激活导致β-catenin累积并诱导下游靶基因表达，而用DKK1阻断治疗后能抑制基质胶原蛋白沉积。揭示Wnt/β-catenin信号通路过度激活会促进肾间质纤维化。闫喆等[26]高糖培养人近端肾小管上皮细胞结果显示，高糖增加β-catenin在胞浆尤其胞核的表达水平，伴随小管上皮细胞出现ɑ-SMA表达增高E-cadherin蛋白表达下降等EMT特征性改变，提示高糖可能通过Wnt/β-catenin信号途径参与了肾脏EMT过程。同时也有研究显示在高糖培养的人类肾小球内皮细胞中用DKK1抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性可以阻止内皮细胞向肌成纤维细胞转化，从而延缓肾小球硬化介导的肾脏纤维化[27]。此外，Sha Hao 等[28]通过构建稳定肾小管上皮细胞系转染 β-catenin载体 pDelβ-cat过表达β-catenin，结果显示，与转染空载pcDNA3相比，过表达的β-catenin导致E-cadherin mRNA下调和E-cadherin蛋白表达的缺失，同时诱导FN和snail mRNA的明显表达，证实β-catenin信号通路在促进肾脏纤维化的发生中发挥着重要的作用。

4.2 Wnt/β-catenin信号通路与肝纤维化

肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化是肝纤维化形成的中心环节，Xiong等[29]对发现活化期的HSC表达 Wnt-5a的量显著高于静止期的 HSC。Myung等[30]体外培养人 HSC向培养基中加入外源性Wnt3a后，TCF/LEF转录子活性显著增加，I型胶原和α-SMA表达上升，说明Wnt/βcatenin信号通路通过启动HSC活化参与了肝纤维化的形成。翁志宏等[31]用TCF负性突变体表达质粒pcDNA-dn-TCF转染大鼠肝星状细胞株HSC-T6阻断其Wnt/β-catenin信号通路，结果活化的HSC凋亡增加，提示Wnt/β-catenin信号通路参与肝纤维化的发生。也有学者在体内外实验中证实姜黄素通过下调β-catenin蛋白表达水平从而抑制HSC的活化，进而抑制肝纤维化的发生发展[32]。

4.3 Wnt/β-catenin信号通路与肺纤维化

特发性肺纤维化是(idiopathic pulmonary fibrosis IPF)是一种最常见的肺纤维化疾病，与其它正常肺组织或其它肺间质性疾病相比，在IPF的肺脏中 Wnt2，Wnt5a，Fzd7 和 10 等基因过表达[33]，此外，有研究者用 RT-PCR方法检测发现 Wntl，Wnt7b，Wnt10b，Fzd2、Fzd3，β-catenin 以及 LEF l在特发性肺纤维化患者肺中的表达明显明显高于正常对照组，提示Wnt/β-catenin参与了IPF肺纤维化过程[34]。

4.4 Wnt信号通路与心肌纤维化

Wnt诱导的分泌型蛋白1(WISP-1)受 Wnt信号通路 β-catenin水平的调控，心肌梗死后WISP-1过度表达，进而导致心肌细胞肥大、成纤维细胞增生和纤维化发生[35]。还有研究证实 Wnt1/β-catenin信号通路激活可影响肌成纤维细胞生成，促进心肌修复[36]。

4.5 Wnt/β-catenin信号通路与皮肤纤维化

近年研究表明，Wnt信号通路的异常活化与皮肤纤维化的发生与进展关系密切，其可能机制是TGF-β通过下游信号因子 Smads实现对 Wnt/βcatenin通路的上调，使聚集在胞浆中的β-catenin转移入核，启动控制细胞增殖分化因子的转录和表达，进而使成纤维细胞中的胶原过度分泌，导致瘢痕形成。Wei J等[37]对 FABP4-Wnt10b转基因小鼠进行研究，揭示过表达Wnt10b时皮肤的脂肪组织丧失，胶原沉积，纤维母细胞激活及肌成纤维细胞聚集，也提示了Wnt/β-catenin信号通路与皮肤纤维化的发生密切相关。

5 结语

综上所述，Wnt/β-catenin信号通路参与器官纤维化发生已经得到大量实验证实，但 Wnt信号转导通路的具体调控方式，与其他信号通路间的相互作用，各靶基因激活的后果等均有待进一步研究。因此深入研究Wnt/β-catenin信号通路及其在器官纤维化中发生发展中的作用机制，调控该信号通路的转导，对找到新的治疗靶点防治器官纤维化病变，具有重要的临床意义。

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