经动脉灌注化疗联合125I粒子条治疗原发性肝癌合并门脉癌栓的疗效分析

吴林霖， 颜志平， 张 雯， 刘清欣， 瞿旭东， 刘凌晓， 王小林， 罗剑钧

晚期原发性肝癌（PHC）合并门脉系统癌栓的发生率可达30%～60.2%。多数患者已经失去了手术机会，单纯的肝动脉化疗栓塞（TACE）疗效有限。PHC极易侵犯门静脉形成癌栓，直接导致患者生存期大为缩短。自2008年来，上海中山医院介入科开创了门脉内植入支架及125I粒子条联合TACE治疗PHC合并门脉主干癌栓，取得了良好的疗效［1-3］。但部分患者因门脉系统癌栓广泛，二级分支不通畅而无法植入支架，我们采取单纯植入125I粒子条的手段［4］，为进一步明确门静脉内植入125I粒子条联合TACE治疗PHC合并门静脉癌栓的疗效，我们回顾性分析两组疗效。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例资料 经上海中山医院伦理委员会批准，对2011年4月至2013年4月在我院接受TACE治疗的PHC合并门静脉广泛癌栓患者的资料进行回顾性分析。72例患者，其中32例（A组）行TACE治疗同时在门静脉内植入125I粒子条，40例（B组）仅行TACE治疗。两组患者术前一般资料差异无统计学意义（表1）。

表1 两组患者一般情况及术中情况例

1.1.2 主要器材 6711型放射性125I粒子（上海欣科医药有限公司）放射性活度为25.9 MBq/枚，单枚粒子有效长度为3.0 mm，组织穿透能力为1.7 cm，半衰期为60.2 d，外包裹钛金属壳长度为4.5 mm，直径为0.8 mm。

1.2 方法

1.2.1 术前检查 所有患者术前均行常规生化、凝血功能、肿瘤标志物检查；根据上腹部增强CT或MRI图像测量肿瘤大小、确定门静脉系统受累程度，同时术前均行上腹部超声检查，以测量门脉栓塞程度及确定穿刺入路。

1.2.2 治疗过程 A组32例患者在超声导引下，确定穿刺点，利多卡因局部麻醉后，采用21 G超声穿刺针穿刺肝内门静脉2级分支。成功后送入0.018英寸导丝，设法通过梗阻段进入门静脉主干，并入肠系膜上静脉或脾静脉。沿0.018英寸导丝送入6 F NEFF外套管。并将0.035英寸导丝沿外套管送至肠系膜上静脉，交换送入5 F鞘。然后将5 F标记猪尾巴导管送至脾静脉行门静脉造影及测压，测量门静脉梗阻段长度。植入125I粒子的数量按公式：梗阻段长度（mm）/（4.5+2）计算，以确保植入的125I粒子产生的辐射完全覆盖门静脉梗阻段。将所需的粒子连续封装入4 F无菌医用导管内，制成呈直线排列的125I粒子条。经5 F长鞘，将125I粒子条推送至门静脉梗阻段并释放。释放完毕后，使用3 mm×30 mm弹簧圈闭塞经皮肝穿刺道。然后按常规方法给予肝动脉造影并对肿瘤动脉进行药物治疗和栓塞（图1）。B组患者：仅对病灶行TACE治疗。

①肝动脉造影；②5 F标记猪尾导管送至脾静脉行门脉造影；③植入粒子条过程；④植入125I粒子条并栓塞胃底曲张静脉，粒子条准确定位于门脉段

1.2.3 TACE 参照常规方法，根据DSA造影情况及术前肝功能情况，使用药物及剂量为FUDR 500～1 000 mg，奥沙利铂 100～150 mg，表阿霉素 30～50 mg+超液化碘油 5～15 ml，并用或不用不同直径的Embosphere微球或PVA颗粒混合乳剂栓塞；随

后再用1 mm×3 mm明胶海绵小颗粒加强栓塞。栓塞程度根据瘤体大小及术前肝功能情况而定。

1.2.4 术后处理 术后给予心电图监护，并行保肝、水化、止吐抑酸等对症处理，术后1 d，A组患者行SPECT/CT检查以观察植入125I粒子条的辐射分布情况。术后3 d起，所有患者给予口服华法令（2.5 mg/d）抗凝，按凝血功能调整华法令剂量（凝血酶原时间国际正常化比值INR在2.0左右）。

1.2.5 随访 所有患者随访至死亡或研究成文（2014年6月）。术后每 30～45 d复查肝肾功能、血常规、凝血功能，使用美国国立癌症研究所的通用毒性标准对不良事件进行分级（CTC3.0）；同时行上腹部增强CT检查以了解患者肝内病灶治疗后改变及门静脉癌栓情况；观察粒子条覆盖范围内门静脉的通畅情况，根据对比剂充盈程度判定门静脉主干的通畅程度。肝内病灶治疗后变化采用美国肝脏研究协会提出的改良实体肿瘤应答评估标准（mRECIST）［5］进行评价，对于完全缓解（CR）的患者每月随访1次连续3个月或至进展；对于部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）的患者，在耐受情况下，可再次实施TACE，并同时行间接门静脉造影评价门脉癌栓情况。

1.3 统计学方法

使用SPSS 16.0统计软件进行数据处理。两组患者的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，对治疗前、后各测量值的改变采用配对样本t检验，计数资料采用χ2检验，使用 Kaplan-Meier法分析生存时间及累积生存率。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 门静脉穿刺和植入125I粒子条

A组患者门静脉内植入粒子条的成功率为100%，无严重的并发症发生。在A组患者体内平均植入（19.8±3.3）枚粒子（14～27 枚）。 术后 1 d 的 SPECT/CT检查显示，植人的125I粒子条均准确位于门静脉梗阻段，无移位。125I粒子条辐射分布均匀，呈半径约17 mm的圆柱形，完全覆盖门脉癌栓区域（图2）。术后随访中发现1例患者粒子条向肠系膜上静脉方向移位2 cm。125I粒子条植入后3个月复查癌栓，部分可见癌栓逐渐缩小，门静脉血流复通（图3）。门静脉复通7例，复通率为21.9%。

2.2 不良反应事件与实验室检查

72例患者中，67例（93.1%）患者随访时间超过60 d，患者肝肾功能、血常规与术前值比较差异无统计学意义；A、B组各有4例和2例患者分别出现轻中度血清胆红素升高、3例和4例患者分别出现轻度白蛋白、白细胞计数下降，两组患者术后不良事件发生率差异无统计学意义（表2）。

2.3 对于肝内病灶

至术后第1次随访时，CR 0例（0%），PR 37例（51.4%），SD 22 例（30.1%），PD 13 例（18.1%）。两组患者肝内病灶评价差异无明显统计学意义。至末次随访时，两组患者分别进行TACE的次数，有明显统计学差异。（表3）

粒子条位于门脉主干梗阻段，无移位。125I粒子条辐射分布均匀，呈半径约10 mm的圆柱形图2 SPECT/CT检查

图3 术后CT随访

表2 术后不良反应发生率

表3 随访评价和TACE次数

2.4 生存分析

观察至患者死亡或至研究成文时间，随访率100%。A组患者20例生存，12例死亡，生存率为62.5%。死亡患者中，3例死于上消化道出血，5例肝功能衰竭、3例梗阻性黄疸，1例发生肺转移；B组患者16例生存，24例死亡，生存率为40.0%。死亡患者中，7例死于上消化道出血，11例发生肝功能衰竭，2例发生梗阻性黄疸，4例肺转移。2组患者的平均生存时间分别为 A 组：（245.0 ± 21.7） d（95%CI：202.5～287.5 d）；B 组（156.3±13.3） d（95%CI：130.1～182.4 d），中位生存时间分别为 A 组：（210.0±29.7）d（95%CI：151.8～268.2 d）；B 组：（141.0±19.0）d（95%CI：103.7～178.3 d），术后 90、150、210 d 累计生存率分别为 90.6%、71.8%、37.5%（A 组）和70.0%、15.0%、2.5%（B组）。对两组资料使用 log-rank检验：χ2=6.375，P=0.012，P＜0.05，差异有统计学意义（图 4）。

图4 两组患者生存时间比较

3 讨论

晚期的PHC极易合并门脉主干癌栓，此时针对肝脏原发病灶的TACE治疗，往往由于正常肝脏的血供减少，导致肝储备功能降低，同时亦存在无法缓解的门脉高压，治疗风险增加而疗效很差。针对门脉癌栓的治疗，成为了肝癌治疗领域一大难点及热点。近年来，多位学者使用125I粒子的植入治疗实体肿瘤及门脉癌栓［6-9］。粒子植入的优点在于其辐射距离短，集中高剂量辐射于癌栓内，周围正常肝组织的损伤小；并且，辐射半衰期较长，电离辐射可持续作用于肿瘤细胞的分裂各期，抑制细胞增殖；并改变肿瘤的免疫表型而减少肿瘤转移的发生［10-12］。从2008年起，上海中山医院介入科陆续开展的关于腔内植入125I粒子条及支架联合TACE治疗PHC合并门静脉主干癌栓的一系列研究取得了良好的疗效。李说等［13］针对125I粒子条的安全性及适形性进行了相关动物实验，研究发现125I粒子条植入后2个半衰期内未见兔门脉系统发生血管穿孔、血管狭窄等并发症，粒子周围5 mm处可见肝细胞混浊肿胀、坏死明显。随植入时间延长，汇管区发生上皮细胞增生和炎性细胞浸润，但远处肝组织及十二指肠均未发现明显损伤，证明了125I粒子条具有良好的适形性和安全性，为临床应用提供了保证。与单纯植入支架相比，125I粒子条能够对癌栓进行持续的抑制，抗内膜增生的作用延长了支架的通畅时间，从而延长了患者的生存期，提高了疗效。而由于部分患者合并了广泛性的PVTT而无法放置支架以开通门静脉，我们采用B超引导下经皮穿刺门静脉腔内125I粒子条联合TACE来治疗PHC合并门脉癌栓。本研究中，按梗阻段长度（mm）/4.5+2计算植入125I粒子的数目；将需植入的125I粒子排列成直线，连续封装于4 F医用导管内，制成125I粒子条；相比在门脉内植入散在单个粒子。该方法的优点在于：①仅需1次穿刺即可完成所有粒子的植入，减少了传统的多点、多次的粒子植入方法对门脉、胆道、肝动脉可能造成的损伤，大大减少了术后出血、胆漏、穿刺道种植等并发症；②封装于4 F导管内的125I粒子能够更好的固定在门脉癌栓梗阻段，减少了粒子脱落、移位的机会；③植入的125I粒子条呈条形排列，与门脉走行相仿，所产生的辐射范围，半径为17 mm、长度超过梗阻段9 mm，可完全覆盖门脉梗阻段；④植入的125I粒子条分布均匀，辐射剂量能够得到保证，解决了散在粒子分布不均，疗效不等的问题。

本研究中，两组患者术前资料无显著差异，存在可比性。A组患者门脉内植入125I粒子条的成功率为100%，术后180 d（125I粒子3个半衰期后），无3或4级毒性反应出现，两组患者随访期内的实验室检查值之间无显著差异。这些提示门脉内植入125I粒子条不增加患者的风险，联合TACE治疗肝癌合并门脉广泛癌栓安全、可行。

综上所述，采用腔内植入125I粒子条联合TACE治疗原发性肝癌伴门脉广泛癌栓安全性高、并发症少、能显著延长患者的生存期，但其远期疗效仍有待于进一步的多中心、大样本量的前瞻性随机对照研究来证实。

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