SIRT1 在炎症反应和细胞衰老的研究进展

周正颐

(泸州医学院附属医院新生儿科 四川泸州 646000)

1.SIRT1 与早衰

SIRT1 目前被认为是一种新型蛋白参与细胞衰老过程。贺志飚博士［2］研究发现在高氧暴露后的衰老小鼠胚胎、肺泡上皮细胞、内皮细胞及巨噬细胞SIRT1 水平降低。当小鼠中的SIRT1 基因被敲除后，其体积较野生型小鼠小，且衰老的更快。SIRT1 通过阻止应激诱导早衰从而能够通过调节内皮细胞防治心血管疾病。SIRT1 基因过表达能够保护细胞应激诱导早衰，其在COPD 研究中起到了重要作用。SIRT1 介导的细胞衰老保护机制主要是由FOXO3 调节，由于其被激动剂SRT1720 激活后对敲除FOXO3 基因的小鼠细胞衰老和肺气肿都没有影响。值得注意的是，SIRT1 通过抑制FOXO 的转录，使其在调节细胞衰老、血管生成及细胞周期中起到重要作用［3］。

2.SIRT1 在端粒消减的作用

SIRT1 可以阻止端粒消减从而减轻肺气肿的发生。研究发现在COPD 患者的血液细胞、肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肺泡血管内皮细胞中端粒长度均有缩短。此外在心血管疾病中，例如动脉粥样硬化、高血压中端粒消减导致血管平滑肌细胞和内皮细胞衰老。对于端粒消减的保护机制主要是通过端粒逆转录酶对于基因转录的调控从而减少衰老。端粒长度也可以通过其他机制来调节端粒酶的活性。另外，SIRT1 乙酰化和去乙酰化作用在端粒染色质上的改变从而维持端粒的完整性，这些将通过暴露在吸烟环境中导致肺泡炎症改变后SIRT1 能否减少端粒消减。

3.SIRT1 和DDR

吸烟会导致DNA 损伤并破坏其修复功能从而加重COPD 病人的肺气肿。最近研究显示持续的DNA 损伤将引起SIPS 和SASP。SIRT1 通过去乙酰化促进DNA 修复和DNA 修复蛋白产，从而减轻DNA 损伤［4］。因此暴露在吸烟环境下的DNA 损伤的重要机制之一可能是启动了SASP。SIRT1 通过去乙酰化促进DNA 修复和DNA 修复蛋白产，从而减轻DNA损伤。事实上，氧化应激和基因毒应性减低DNA 结合亲和力从而使Ku70 乙酰化增加。目前需要通过进一步的研究来确定Ku70 是否和其他DNA 修复蛋白参与乙酰化/脱乙酰化作用下的氧化应激。SIRT1 与PARP-1 相互作用其乙酰化减少主要是通过NF -κB 的转录活动。PARP -1是激活DNA 修复的重要信号，PARP-1/NF-κB 信号通路级联激活细胞衰老过程。因此它可能是通过SIRT1 调节SIPS 和SASP 中PARP-1 机制调节DDR 和端粒活性最终改变氧化应激反应。这一论点需进一步研究SIRT1 翻译后水平的肺部炎症引起的COPD 发病机制。

4.SIRT1 和组蛋白修饰在炎症中的应用

组蛋白修饰在DNA 损伤、炎症反应、基因转录和早衰中发挥重要作用。组蛋白的甲基化在H3K79 和H4K20 中DNA 损伤发挥作用。此外H3K36 二甲基化已被证实增加Ku70 和NBS1 的表达，而修复受损的DNA主要的通过开放、修复、关闭的染色质发生变化。因此，组蛋白乙酰化和甲基化后的DNA 会改变常染色质和异染色质之间的状态，以及DNA 修复因子和辅助因子。SIRT1 通过去乙酰化H3K56 从而调节DNA 损伤和基因组不稳定因素。这可能是由于SIRT1 的转录抑制作用防止转录干扰的修复过程。目前研究重点主要是确实哪些组蛋白参与了修复过程，其如何改变基因组的稳定性、DNA 损伤修复及细胞衰老过程。SIRT1 是由许多miRNAs 组成的，比如miR-34、miR-22，这些都通过组蛋白参与细胞衰老过程。还需进一步观察暴露在吸烟环境下，SIRT1 减少组蛋白乙酰化和甲基化，以及他们DNA 与组蛋白修饰从而减少DDR 和细胞衰老。此外，SIRT1 的药理活性能够改善组蛋白修饰和干预衰老与染色质的形成。

5.在炎症反应中的SIRT1 和氧化应激

除了因转录后修饰的氧化应激反应，SIRT1 的FOXO3 抗氧化基因能够在氧化应激中起到自我保护的作用。最近一项研究表明，SIRT1 可以脱去调节细胞氧化还原状态的乙酰基Nrf2，从而减少Nrf2 的转录活动和核浆穿梭运动。然而目前尚不能确定SIRT1(直接通过NAD +或者激活AMPK)调节Nrf2 乙酰化和脱乙酰化作用在氧化应激的细胞衰老中发挥作用。氧化应激和炎症反应的关键都是防止细胞早衰，尤其是在慢性阻塞性肺部疾病发展至肺气肿中。因此推测可能通过激活SIRT1 改善肺部炎症，减轻氧化应激所造成的细胞衰老。

6.SIRT1 与肺干细胞

SIRT1 在胚胎干细胞比其他组织的表达要增高一些。SIRT1 需要在人类间充质干细胞中长期生长，从而导致内皮细胞应激诱导衰老。SIRT1在胚胎细胞中的缺陷导致胚胎发育异常，包括原始血管网缺陷的形成，这可能是发育基因的调控。SIRT1 目前已知主要是通过乙酰化和去乙酰化调节内皮细胞功能，增加内皮细胞的损伤导致慢性阻塞性肺部疾病发展成肺气肿。目前已证实，内皮组细胞(EPC)能够促进血管再生而，在糖尿病患者中SIRT1 减少导致细胞衰老。需进一步实验研究血管生成增加SIRT1 调节肺组织的再生功能，内皮细胞或诱导多能干细胞等。慢性阻塞性肺部疾病主要是发生在气道和肺泡上的肺泡上皮细胞。部分学者研究发现，敲除SIRT1 后，实验小鼠容易发生肺气肿，增加肺泡上皮细胞的衰老。最近研究显示人类肺部含有干细胞［5］，因此SIRT1 在肺部干细胞上关于慢性阻塞性肺部疾病及其伴发的心血管疾病研究将会成为有治疗前景的临床方法。

7.白藜芦醇

从2003 以来，白藜芦醇被认为是SIRT1 的激动剂，在酵母、蠕虫、苍蝇、老鼠中通过调节热量限制寿命。然而在高等哺乳动物中也缺乏激活SIRT1 的激动剂，在肥胖人群中给予白藜芦醇能够引起代谢变化，主要是通过SIRT1 激活白藜芦醇在衰老及炎症中的影响。最近研究表明，SIRT1不会增加果蝇的寿命，这对白藜芦醇是否能够增加SIRT1 活性提出了质疑。事实上，白藜芦醇只有当脱去乙酰化酶后才能增加SIRT1 的活性。这些研究均发现白藜芦醇不是SIRT1 的直接激动剂。对于白藜芦醇的研究简介通过调节SIRT1 激活NAMPT 和AMPK 途径，导致细胞被NAD+水平增高，由于增加细胞内AMPK 水平和随后SIRT1 的激活导致抑制磷酸二酯酶(PDE)的代谢。在乳腺癌中AMPK 活化诱导的内源性SIRT1 分裂，从而激活SIRT1。此外，白藜芦醇在氧化应激通路中能否使SIRT1 水平降低，在炎症反应中起到作用存在争议。目前还需进一步研究白藜芦醇抑制炎症和细胞衰老是通过SIRT1 的参与。

8.结论与未来研究方向

SIRT1 调节细胞衰老、炎症等主要是通过去乙酰化酶转录因子、信号分子和组蛋白。但最近研究表明，SIRT1 不会增加果蝇的寿命，这对白藜芦醇是否能够增加SIRT1 活性提出了质疑。也有实验表明［6］SIRT6 可以调节细胞衰老、炎症反应和DDR。然后在SIRT1 和SIRT6 之间能否相互作用调节肺部炎症反应尚无确切证据，这也将决定SIRT1 和其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂在调节衰老在慢性阻塞性肺部疾病的进展。参与细胞衰老和SIRT1 监管的细胞也是未知的。研究SIRT1 的激动剂对抗衰老等疾病的治疗策略都将成为未来研究的方向。

［1］ Finkel T，Deng CX，Mostoslavsky R.Recent progress in the biology and physiology of sirtuins［J］.Nature，2009，460(7225):587 -591.

［2］ 贺志飚.Sirt1 通过血红素氧化酶-1 调控脓毒症内皮细胞自噬对凋亡的影响［D］.中南大学，2014.

［3］ Potente M，Ghaeni L，Baldessari D，et al.SIRT1 controls endothelial angiogenic functions during vascular growth［J］.Genes Dev，2007，21(20):2644 -2658.

［4］ Yuan Z，Seto E.A functional link between SIRT1 deacetylase and NBS1 in DNA damage response［J］.Cell Cycle，2007，6(23):2869 -2871.

［5］ Kajstura J，Rota M，Hall SR，et al.Evidence for human lung stem cells［J］.N Engl J Med，2011，(364):1795 -1806.

［6］ 高蓉.Sirt1 在脓毒血症继发的急性肺和肾损伤中的保护作用［D］.吉林大学，2014.