肿瘤多肽疫苗研究进展

万岩岩，钟静静，高宁宁，刘 宇，黄馨萍，刘 兵，王竹林，靳广毅，刁昱文

（深圳大学肿瘤研究中心合成生物学工程实验室，广东深圳 518060）

过去30年的研究发现，免疫系统不仅影响着肿瘤的发生和发展，还决定着肿瘤病灶对治疗的应答情况。基于此点，人们掀起了肿瘤疫苗药物的研发热潮。但随着认识到肿瘤疫苗必须作为治疗性而非预防性药物才能发挥作用，以及癌变细胞通常难以激活强有效的免疫过程等问题的存在时，此类疫苗的研发步伐缓慢下来。然而研究人员对该方面的努力从未停歇，更多的试验表明，以细胞、DNA或纯化物为基础的各种抗癌疫苗均能一定程度地克服多数癌细胞的弱免疫原性和高免疫抑制性，且能激活具有治疗作用的相应免疫应答［1］。研究者将肿瘤多肽疫苗联合多种类型的免疫佐剂（包括多种免疫激活细胞因子、Toll样受体激动剂和免疫检查点抑制剂等）共同使用取得了富有前景的成果［2］。论文将对肿瘤多肽疫苗研究历程，有关机制和最新临床研究进展进行综述。

从现代免疫学之父Edward Anthony Jenner对天花疫苗的研究到Ehrlich and Coley假说（与感染性疾病类似的癌症或许可以用活化免疫法进行治疗），再到澳大利亚病毒学家Sir Frank Macfarlane Burnet［3］在1949年首次提出的“自我／非我”理论，都说明疾病和免疫系统的关系密不可分。打破机体对肿瘤的免疫应答的平衡，促进T细胞对肿瘤的识别杀伤能力，在激活细胞免疫的同时，增强体液免疫，这将是肿瘤免疫治疗的最佳途径之一。

黑色素瘤相关抗原（MAGE）-A1的MZ2-E蛋白是肿瘤相关抗原（TAA）家族发现的“起始者”，伴随TAA特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的增殖，此类抗原在某些情况下能够激发肿瘤特异性免疫反应。但由于种种原因，TAA定向免疫反应绝大多数无法介导强的抗肿瘤效应［4］。到目前为止，发现的TAA分为4类：外源非我型TAA、独特变异型TAA、异质型TAA和共有型TAA。

肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、癌基因或抑癌基因突变蛋白多肽组成的疫苗目前归类为肿瘤多肽疫苗。研究人员通过使患者接种肿瘤多肽疫苗，来激发患者自身对肿瘤细胞的特异性免疫应答，以期达到清除肿瘤而不杀伤周围正常细胞的治疗目标。肿瘤多肽疫苗还可以诱发免疫记忆细胞，产生长期的免疫效应，防止肿瘤的转移和复发。此类疫苗因其特异性高、结构简单、化学性质稳定、易于制备、无潜在致癌性等优点，还可以通过修饰来提高多肽的免疫原性，所以受到愈来愈多的关注［5］。目前人们已经对几种药物诱导肿瘤特异性免疫反应的有效性进行了评估，这些药物包括重组TAA、TAA编码载体、DC制剂、重组全蛋白或肿瘤细胞纯化制剂。已被FDA批准为预防性抗肿瘤多肽疫苗药物有Cervarix®和 Gardasil®，但目前已商品化的治疗性抗肿瘤多肽疫苗是sipuleucel-T（也称为 Provenge®）。以非小细胞肺癌为例，目前进入临床的针对非小细胞肺癌的肿瘤多肽疫苗主要有 MUC1、KOC1、URLC10、VEGFR1／2、hTERT、CTAs和 RAS等。

多肽疫苗临床治疗一些恶性肿瘤虽已取得一定效果，但仍存在免疫系统中主要组织相容性复合体的限制性、弱的免疫原性、免疫耐受性及免疫应答与临床疗效不尽一致等问题，因此筛选和开发高效的肿瘤治疗性多肽疫苗还需要更深入的研究。同时，多肽疫苗与20世纪用于抗感染的大批疫苗制剂之间存在着明显差异。与抗感染的预防性疫苗相比，抗肿瘤多肽疫苗的发展面临着诸多障碍，如肿瘤细胞的抗原性，肿瘤细胞诱导的免疫抑制性及抗肿瘤多肽疫苗用以非预防性而是治疗性为目的的这些特点，都严重限制着高效治疗性抗肿瘤多肽疫苗的研发。

1 抗肿瘤多肽疫苗的免疫机制

结合近年来抗肿瘤多肽疫苗作用于肿瘤模型的研究报道，多肽疫苗是通过激活患者自身的免疫系统，利用肿瘤抗原肽诱导机体产生相应的体液免疫和细胞免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。

1.1 抗肿瘤多肽疫苗诱导的体液免疫和细胞免疫

抗原进入体内后，抗原递呈细胞（APC）能够识别并摄取外源抗原，主要的免疫反应有：①APC发挥递呈作用，将未修饰的抗原递呈给B细胞，使之活化；②APC对抗原进行加工处理，形成抗原肽-MHC分子复合物，活化Th细胞；③APC诱使自身分泌IL-12，能够使活化的B细胞分化为浆细胞，分泌抗体，产生体液免疫应答。而活化的Th细胞分化为Th1和Th2细胞，其中Th1分泌IL-2和IFN-γ，该类细胞因子活化NK细胞、CTL、单核细胞、巨噬细胞和B细胞（分泌调节性抗体），诱发强烈的特异性抗肿瘤细胞免疫反应；而Th2能够分泌IL-4、5、6、10、13等细胞因子［6-7］，辅助B细胞发挥体液免疫效应。另外，APC分泌的IL-12能够活化Th1细胞和NK细胞，辅助细胞免疫应答［8］。两种免疫反应最终达到特异性溶解和杀伤肿瘤细胞的效果。此外，肿瘤细胞裂解形成的碎片能够暴露出更多的TAA，可以进一步激活APC，促进抗肿瘤免疫应答［9］。

1.2 抗肿瘤多肽疫苗参与体内提呈的机制

1.2.1 抗肿瘤多肽疫苗可以直接结合 MHCⅠ类分子 通过识别肿瘤抗原并将其递呈给T淋巴细胞或B淋巴细胞，进而促进CD8阳性（CD8＋）T细胞的增殖和免疫应答。成熟DC表面对CTL肽表位的提呈可以使肿瘤抗原特异性CD8＋记忆性T细胞扩增。

1.2.2 具有辅助性T细胞表位的抗肿瘤多肽疫苗除了能和表达MHCⅠ类分子的细胞结合外，该类辅助性多肽能够被DC摄取并有效地与MHCⅡ类分子结合。这样，DC将会激活抗原特异性CD4＋T细胞，此外，活化的DC和CD4＋T细胞，也将CD8＋T细胞传递杀伤信号。

1.2.3 CTL型和辅助型抗肿瘤多肽通过物理连接制备的抗肿瘤疫苗 能够确保摄取了抗原肽的DC能同时激活CD4＋T细胞和CD8＋T细胞。当该类疫苗和DC激动剂混合时，DC会获得更强的激活CD4＋T细胞和CD8＋T细胞能力，产生更有效的免疫应答［10］。

1.2.4 DC激动剂和抗肿瘤多肽共价连接 能够强烈激活所有摄取了抗原的DC，避免了有些DC不被激活，或激活后不能有效地提呈抗原的情况。这样可以诱导强有效的细胞免疫应答，能够更好地发挥抗肿瘤效应。

2 抗肿瘤多肽疫苗的临床研究进展

2008年-2012年期间相关的抗肿瘤多肽疫苗的临床试验有118例［1］，这些临床试验针对癌症患者使用多肽疫苗的免疫治疗方法的有效性和安全性进行了评估。在这118例试验中，有11位血液肿瘤患者，有30位神经性或肺部肿瘤患者，有24位乳腺癌、宫颈癌或前列腺癌患者，25位黑色素瘤患者，15位食管癌、胃癌、胰腺癌或结直肠癌患者，10位膀胱癌或其他生殖系统癌症患者，12位其他类或混合性癌症患者。到目前为止，除了 NCT01232712、NCT00633724、 NCT00655785、 NCT00711334、NCT00773097、 NCT00874588、 NCT00887796、NCT00892567、 NCT00952692、 NCT01003808、NCT01219348和NCT01673217均已完成及NCT00706992已终止外，大多数试验仍在进行（source http：／／www.clinicaltrials.gov）。值 得 注意的是，NCT00706992的Ⅱ期临床试验初步结果表明，T细胞基因工程化表达MLANA靶向TCR结合MLANA衍生肽能够诱导31位黑色素瘤高危患者中4位出现明显的临床应答，这一结论曾在2006年报道过［11］。同时，NCT00633724、NCT00874588、NCT00952692和NCT01219348的研究结果均已被报道［12-13］。例如，NCT00633724针对晚期或复发性非小细胞肺癌患者的临床试验显示，47%（共15位受试者）的患者至少在2个月内病情稳定，受试者的平均存活时间为398d，并且生存期延长1年和2年的比率分别为58.3%、32.8%［14］。

2012年至今，有20种抗肿瘤多肽制剂进入临床试验，主要针对肿瘤患者使用纯化／重组TAA或肽的安全性和临床疗效进行评估（source http：／／www.clinicaltrials.gov）。其中有18种制剂与重组肽相关，它们分别为TAA衍生肽（14种）、全长TAA（1种）、含融合蛋白的 TAA（3种），大多数以单独佐剂化干预治疗方式给药。另外2种制剂是有关重组TAA或肿瘤细胞裂解物联合热休克蛋白家族中伴侣蛋白的疗效评估开展的。其中ERBB2衍生肽作为免疫治疗药物或联合ERBB2靶向抗体曲妥珠单抗的治疗方法［15］，目前正在乳腺癌受试者中进行评估（NCT01729884；NCT01922921），曲妥珠单抗（HerceptinTM，罗氏公司）主要可以抑制肿瘤患者体内由红细胞白血病病毒v-erb-b2癌基因同源物2（ERBB2）引发的信号传导通路，引起抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用，从而杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤活性。新佐剂化的曲妥珠单抗不仅能够明显地延长具有ERBB2表达且预后不良的20%转移性乳腺癌患者生存期［16］，而且可以降低原发性肿瘤患者的术后复发风险［17］。

WT1衍生肽联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的抗癌安全性，正在多发性骨髓瘤和恶性胸膜间质瘤受试者中进行评估（NCT01827137；NCT01890980），WT1衍生肽联合GM-CSF的Ⅰ期临床试验结果显示，实体瘤患者有良好耐受，仅在WT1衍生肽注射部位有局部红斑发生。WT1衍生肽单独治疗（n＝10）和 WT1衍生肽与GM-CSF联合治疗（n＝8）在2月内的病情控制率分别为20%和25%。

多数上皮类癌会过表达一种异常糖基化糖蛋白-MUC1［18］。目前，MUC1衍生肽作为单独免疫佐剂干扰治疗或以脂质体形式联合环磷酰胺方法的疗效及安全性，正在NSCLC受试者中进行评估（NCT01720836；NCT01731587）。默克公司已注册的MUC1衍生肽Stimuvax®在非小细胞肺癌受试者中进行的Ⅲ期临床试验未能成功，但该药物在某些患者群体中有明显的治疗效果。该项研究表明此类药物在进行临床试验时需要对肿瘤患者进行精确分型，以便对受试群体进行合理选择［19］。

TERT衍生肽联合局部GM-CSF的安全性和有效性，正在非小细胞肺癌和前列腺癌受试者中进行评估（NCT01789099；NCT01784913），hTERT衍生肽联合GM-CSF治疗方法针对黑色素瘤患者的Ⅰ期临床试验结果显示，10位黑色素瘤患者均能很好耐受，其中7位患者的特异性免疫应答水平表现出剂量依赖性。免疫后的患者体内有抗hTERT衍生肽的T细胞增殖，进一步检测到此类T细胞能够特异性裂解靶细胞，发挥抗肿瘤活性。

重组NY-ESO-1或重叠肽段联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）-靶向抗体的安全性和有效性，正在无法切除或已转移的黑色素瘤受试者中进行评估（NCT01810016），针对重组NY-ESO-1免疫后的黑色素瘤患者，以抑制性T细胞共受体PD-1和Tim-3表达水平来研究疫苗诱导的CD8＋T细胞变化试验显示，大多数疫苗诱导的CD8＋T细胞PD-1表达会有所上调，少数细胞的Tim-3表达也有增加。免疫给药期间疫苗诱导的CD8＋T细胞的PD-1和Tim-3水平与其在体内扩散密切相关，PD-1和Tim-3双重阻断在体外可以促进CD8＋T细胞的扩散和细胞因子的产生。因此，NY-ESO-1与PD-1和Tim-3阻断剂的联合使用或许能够激发抗肿瘤T细胞的免疫应答，进而改善晚期黑色素瘤患者的治疗效果。

MAGEA3衍生肽和NA17-A2衍生肽单独使用或二者联合使用或联合凝集素-3抑制剂进行治疗的安全性和有效性，正在恶性黑色素瘤受试者中进行评估（NCT01748747）。此外，联合肿瘤特异性抗原肽NA17-A2的DC疫苗在多数黑色素瘤患者中表现出良好的耐受性，仅是在注射部位有轻微的炎症反应，8位黑色素瘤受试者均测出了高的抗NA17-A2的CTL水平，并发生了DC细胞的迁移，并且在受试期间，患者的病程有所减缓［20］。

MLANA衍生肽联合HIV糖胺聚糖筛留物267-274应答肽和TLR7激动剂瑞喹莫德［21］的安全性和有效性，正在接受肿瘤切除手术的Ⅱ-Ⅳ期黑色素瘤受试者中进行评估（NCT01723813），针对抗人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）脂类多肽疫苗用于免疫28位未感染HIV受试者的研究中发现，疫苗注射一周后，有B细胞和T细胞抗HIV应答免疫的受试者超过85%，1年后，有长期免疫应答的受试者超过50%。免疫后受试者体内的特异性CD8＋T细胞能够识别31个HIV-1表位肽。其中最常识别的多肽包括HIV糖胺聚糖筛留物267-274应答肽，这一特征使该应答肽与MLANA衍生肽联合使用，能够用于黑色素瘤治疗研究中。

乳腺癌抗雌激素抵抗物3（BCAR3）衍生肽或胰岛素受体底物2（IRS2）衍生肽均在癌变细胞中的表达频繁上调，这两种衍生肽临床治疗的有效性和免疫原性目前正在黑色素瘤患者中进行评估（NCT01846143），其中IRS1／2抑制剂作为肿瘤治疗方法的临床前机理已有验证，即此类药物通过对IRS蛋白的清除，能够阻止耐药性黑色素瘤患者对突变型B-RAF（V600E／K）抑制剂的抵抗性，并能够提高患者对治疗药物的敏感性［22］。

此外，HSP96的TAA衍生肽复合体联合血管内皮生长因子（VEGF）靶向抗体贝伐单抗作为治疗方法的安全性和有效性，正在可切除复发性胶质母细胞瘤受试者中进行评估（NCT01814813）。其中，联合化疗药物的贝伐单抗并不影响转移性黑色素瘤患者的Th1／Th2细胞比率，但是能够显著改善患者的CD8＋淋巴细胞数量，并降低患者循环系统中白介素-6（IL-6）的含量，这说明联合化疗药物的贝伐单抗在转移性黑色素瘤治疗中具有免疫调节功能［23］。

WT1和MAGE-A10融合蛋白是在肺、皮肤和泌尿系统上皮癌中频繁表达的一类核蛋白，该蛋白衍生肽治疗的安全性和有效性正在急性髓性白血病（AML）、慢性粒细胞性白血病（CML）和接受造血干细胞移植的骨髓增生异常综合征（MDS）受试者中进行评估（NCT01819558）。

全长NY-ESO-1与淋巴细胞抗原75（LY75，作为熟知的DEC-205一类DC受体）特异性单克隆抗体的融合物联合甲基化制剂地西他滨的治疗安全性和有效性，正在AML和MDS受试者中进行评估（NCT01834248）。此外，DNA甲基转移酶抑制剂氮杂胞苷和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂埃罗替尼联合使用，可以对几种原发性或复发性急性髓性白血病来源的细胞系发挥协同杀伤作用。这种联用能够有效地阻断细胞周期，并可诱导出比药物单独使用时更持久的caspase依赖性细胞凋亡［24］。

总体而言，这些临床研究显示，采用纯化／重组的TAA或肽的方法作为治疗性抗肿瘤干预手段仍是当前研究的热点。

3 小结

一直以来，癌变细胞和免疫系统之间联系的细胞通路和分子机制一直是人们深入研究的热点。从Polly Matzinger“危险理论”引发的理论探究和抗肿瘤肽疫苗方案的研发同步进行着。其中重组蛋白、TAA衍生肽或DC制剂治疗方法在临床前和临床研究中显示出了良好的效果。然而，仅有少数TAA衍生肽或全蛋白治疗的有效性评估结果与客观的临床应答相一致［25］。所以，目前经FDA批准人用的抗肿瘤多肽疫苗比较少，如Provenge®，一种针对少数前列腺癌患者治疗性干预制剂；Cervarix®和Gardasil®，二者均作为抗 HPV感染的预防性制剂（也可用于抗HPV相关的宫颈癌治疗）。

上述情况或许可归因于这一事实，即癌变病灶的根除需要强烈地细胞介导的特异性抗肿瘤免疫反应，但这种免疫反应由于多种原因而较难获得，其原因可归纳为3点：①肿瘤细胞的抗原性弱，尽管人们已经鉴别出许多具有潜在免疫原性的特异性TAA，但其中仅有少数所诱导的免疫应答能够导致消除肿瘤，这些才能作为真正的注射用肿瘤抗原（TRA）；②抗癌疫苗在多数情况下必须作为治疗性手段才能发挥作用。肿瘤病灶的清除需要强烈地细胞介导的免疫反应，这只能通过特异性疫苗接种方式才能获得。另外，细胞介导的免疫应答需要TAA经APC适宜处理，通过体内适宜信号通路递呈予CTL才能发挥效应。因此如何使此类疫苗发挥治疗作用是研究的关键点，这也阐释了疫苗为什么总是在免疫佐剂存在情况下才能发挥良好效果；③肿瘤细胞诱导产生局部或全身性的免疫抑制反应。肿瘤细胞不仅能利用癌变物质来满足其自身代谢和增殖需要，还能分泌大量介质，这些介质能够刺激骨髓释放特异的（相对不成熟）髓样细胞进入到血液中，吸引这样的细胞和其他细胞到肿瘤微环境中，利用分化程序或肿瘤浸润性白细胞功能，促进肿瘤增长。这些不仅导致强烈的免疫抑制性肿瘤微环境形成，并且在一定程度上也会引起系统性免疫抑制。

此外，TAA衍生肽或全蛋白作为佐剂给药治疗或针对微小残留病灶患者治疗时似乎会表现出一定临床活性，但对癌症晚期或转移性病灶患者无效［25］。因此，①研发新的TRA；②优化能强烈激活体内DC的佐剂治疗方法；③合理化抗肿瘤多肽疫苗与免疫调节药物（比如抗CTLA-4和抗PD-1抗体）的联用；④准确判别对多肽疫苗产生不同免疫应答的患者类型；⑤建立评估抗原特异性T细胞应答性质、范围和质量的标准化规程。这些将是推动新的具有临床疗效的抗肿瘤多肽疫苗的研发关键。

［1］Vacchelli E，Martins I，Eggermont A，et al.Trial watch peptide vaccines in cancer therapy［J］.Oncoimmunology，2012，1（9）：1557-1576.

［2］Galluzzi L，Vacchelli E，Eggermont A，et al.Trial watch experimental Toll-like receptor agonists for cancer therapy［J］.Oncoimmunology，2012，1（5）：699-716.

［3］Hoption Cann S A，van Netten J P，van Netten C.Dr William Coley and tumour regression：aplace in history or in the future［J］.Postgrad Med J，2003，79（938）：672-680.

［4］Rabinovich G A，Gabrilovich D，Sotomayor E M.Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells［J］.Annu Rev Immunol，2007，25：267-296.

［5］吴亚红，高艳锋，祁元明.肿瘤抗原细胞毒性T淋巴细胞表位鉴定和多肽疫苗的研究进展［J］.郑州大学学报：医学版，2011，46（5）：657-660.

［6］Lollini P L，Cavallo F，Nanni P，et al.Vaccines for tumour prevention［J］.Nat Rev Cancer，2006，6（3）：204-216.

［7］Pernot S，Terme M，Voron T，et al.Colorectal cancer and immunity：what we know and perspectives［J］.World J Gastroenterol，2014，20（14）：3738-3750.

［8］Mellman I，Coukos G，Dranoff G.Cancer immunotherapy comes of age［J］.Nature，2011，480（7378）：480-489.

［9］Chimal Ramirez G K，Espinoza Sanchez N A，Fuentes Panana E M.Protumor activities of the immune response：insights in the mechanisms of immunological shift，oncotraining，and oncopromotion［J］.J Oncol，2013，2013：835-956.

［10］Wang L，Xie Y F，Ahmed K A，et al.Exosomal pMHC-I complex targets T cell-based vaccine to directly stimulate CTL responses leading to antitumor immunity in transgenic FVB-neuN and HLA-A2／HER2mice and eradicating trastuzumabresistant tumor in athymic nude mice［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，140（2）：273-284.

［11］Burns W R，Zheng Z，Rosenberg S A，et al.Lack of specific gamma-retroviral vector long terminal repeat promoter silencing in patients receiving genetically engineered lymphocytes and activation upon lymphocyte restimulation［J］.Blood，2009，114（14）：2888-2899.

［12］Aranda F，Vacchelli E，Eggermont A，et al.Trial watch peptide vaccines in cancer therapy［J］.Oncoimmunology，2013，2（12）：e26621.

［13］Andersen M H.The specific targeting of immune regulation：T-cell responses against Indoleamine 2，3-dioxygenase［J］.Cancer Immunol Immunother，2012，61（8）：1289-1297.

［14］Suzuki H，Fukuhara M，Yamaura T，et al.Multiple therapeutic peptide vaccines consisting of combined novel cancer testis antigens and anti-angiogenic peptides for patients with non-small cell lung cancer［J］.J Transl Med，2013，11（1）：97.

［15］Mavilio D，Galluzzi L，Lugli E.Novel multifunctional antibody approved for the treatment of breast cancer［J］.Oncoim-munology，2013，2（3）：e24567.

［16］Stern H M.Improving treatment of HER2-positive cancers：opportunities and challenges［J］.Sci Transl Med，2012，4（127）：127rv122.

［17］Moja L，Tagliabue L，Balduzzi S，et al.Trastuzumab containing regimens for early breast cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，4：CD006243.

［18］Van Elssen C H，Frings P W，Bot F J，et al.Expression of aberrantly glycosylated Mucin-1in ovarian cancer［J］.Histopathology，2010，57（4）：597-606.

［19］Kroemer G，Zitvogel L，Galluzzi L.Victories and deceptions in tumor immunology：Stimuvax［J］.Oncoimmunology，2013，2（1）：e23687.

［20］Trakatelli M，Toungouz M，Blocklet D，et al.A new dendritic cell vaccine generated with interleukin-3and interferonbeta induces CD8＋T cell responses against NA17-A2tumor peptide in melanoma patients［J］.Cancer Immunol Immunother，2006，55（4）：469-474.

［21］Hackstein H，Knoche A，Nockher A，et al.The TLR7／8ligand resiquimod targets monocyte-derived dendritic cell differentiation via TLR8and augments functional dendritic cell generation［J］.Cell Immunol，2011，271（2）：401-412.

［22］Reuveni H，Flashner Abramson E，Steiner L，et al.Therapeutic destruction of insulin receptor substrates for cancer treatment［J］.Cancer Res，2013，73（14）：4383-4394.

［23］Mansfield A S，Nevala W K，Lieser E A，et al.The immunomodulatory effects of bevacizumab on systemic immunity in patients with metastatic melanoma［J］.Oncoimmunology，2013，2（5）：e24436.

［24］Lainey E，Wolfromm A，Marie N，et al.Azacytidine and erlotinib exert synergistic effects against acute myeloid leukemia［J］.Oncogene，2013，32（37）：4331-4342.

［25］Schuster S J，Neelapu S S，Gause B L，et al.Vaccination with patient-specific tumor-derived antigen in first remission improves disease-free survival in follicular lymphoma［J］.J Clin Oncol，2011，29（20）：2787-2793.