食管癌患者术前血清CRP水平与预后的关系

许海生　韩金利　杨冉　杨晓虹　陈涛　王艳敏(安阳市肿瘤医院　河南安阳　455000)

食管癌患者术前血清CRP水平与预后的关系

许海生韩金利杨冉杨晓虹陈涛王艳敏
(安阳市肿瘤医院河南安阳455000)

【摘要】目的探讨术前血清C－反应蛋白(C－reactive protein，CRP)水平在食管癌患者预后评估中的作用。方法检测120例食管癌患者术前CRP水平，分析术前CRP水平、患者临床病理特征及预后之间的关系。结果CRP水平与TNM分期、T分期、N分期相关。不同年龄、性别、肿瘤部位、病理类型的食管癌患者术前血清CRP水平差异无统计学意义。以CRP浓度5 mg/L为分界点分为CRP正常组和CRP升高组，单因素生存分析示病理类型、TNM分期、T分期、N分期及术前CRP是预后危险因素。血清CRP水平升高者和血清CRP正常者术后5年生存率分别为43%和16%，差异有统计学意义(P＜0.05)。多因素生存分析示病理类型、T分期、术前CRP是预后的独立危险因素。CRP升高组和正常组的预后风险比(HR)为2.765，95%CI为(1.713，4.465)。结论食管癌患者术前血清CRP水平升高是预后的独立危险因素。【关键词】C－反应蛋白;食管癌;预后

食管癌是我国常见的恶性肿瘤，特别是太行山区，是世界上食管癌高发区，据统计，2011年全球食管癌新增482 300例，死亡406 800例［1］。在我国食管癌病死率居癌症死因第4位［2］，外科手术是食管癌的首选治疗，但5年生存率仅为35%～45%［3］。食管癌术后生存时间与肿瘤的生物学特性、患者体质等多重因素相关，目前尚缺乏准确的预测指标体系。近年来越来越多的研究表明，肿瘤患者机体的炎症反应在肿瘤的生长、转移过程中发挥着重要作用。系统性炎症反应导致的血清C－反应蛋白(C－reactive protein，CRP)水平升高成为多种肿瘤预后的危险因素。本研究主要探讨食管癌患者术前CRP水平、临床病理特征及预后之间的关系。

1　材料与方法

1.1一般资料收集2008年9月至2009年8月安阳肿瘤医院胸外科经手术治疗的120例食管癌病例，其中男68例，女52例;年龄41～71岁，中位年龄62 岁;所有患者术前均无结缔组织病、活动性感染、第二原发肿瘤等可能导致CRP异常的因素。手术前均未进行过放化疗、生物治疗等抗肿瘤治疗，经全身检查，无绝对手术禁忌。所有患者均有完整的随访资料，随访时间截止2014年10月。

1.2检测方法手术前1 d空腹抽取患者静脉血3 ml置于肝素管内，3 000 r/min离心10 min，上贝克曼生化自动分析仪DXC800进行检测，CRP检测方法为免疫透射比浊终点法，正常值参考范围＜5 mg/L。

1.3统计学方法应用统计学软件SPSS 20.0进行数据分析，定量资料以(±s)表示，采用Kruskal Wallis检验。生存分析采用Kaplan－Meier法，生存率比较采用Log－rank检验，多因素生存分析用Cox多因素回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1不同病理特征的术前CRP水平TNM分期Ⅲ～Ⅳ期的术前CRP水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期的术前CRP水平(P＜0.05); T3～T4期术前CRP显著高于Tis～T2期(P＜0.05);不同N分期CRP水平差异亦有统计学意义(P＜0.05)。不同年龄、性别、病变部位、病理类型的术前CRP水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2不同病理参数及术前CRP水平与预后的单因素生存分析食管癌患者5年总体生存率为33%，不同年龄、性别、病变部位患者的术后生存率差异均无统计学意义(P＞0.05)，影响食管癌预后的因素有病理类型、TNM分期、T分期、N分期和CRP水平，见表2。CRP＜5 mg/L和≥5 mg/L组的中位生存时间分别为55个月和29个月。

表1　不同病理特征的术前CRP水平(±s)

项目　n　CRP水平P年龄/岁＜65　93　 16.71±13.79　0.456 ≥65　27　 15.36±14.82性别男68　 14.90±17.17 0.119 女52　 18.37±17.39病变部位上段　20　 14.86±15.74中段　63　 15.13±11.56　0.268下段　37　 16.22±15.45病理类型鳞癌　111　 15.31±14.64腺癌　6　 13.50±11.74　0.375其他　3　 16.34±15.49 TNM分期Ⅰ～Ⅱ期　67　 11.87±8.17　0.012Ⅲ～Ⅳ期　53　 19.99±14.35 T分期Tis～T2　56　 12.58±12.45 0.009 T3～T4　64　 20.78±15.19 N分期N0　72　 11.35±10.87 N1a　33　 14.43±12.89 0.035 N1b　9　 17.65±14.46 N26　 19.72±15.87

2.3预后危险因素的多因素分析COX多因素回归分析示病理类型、T分期、CRP是影响食管癌患者预后的独立危险因素。CRP≥5 mg/L组与CRP＜5 mg/L组的风险比(HR)为2.765。见表3。

3　讨论

食管癌是我国常见恶性肿瘤，外科治疗手段已经取得了很大进步，但远期生存率仍较低。寻找可靠的预测指标在治疗前就能对患者进行有效评估具有重要的临床意义，能够指导临床治疗方案的制定，提高患者的生存率和生存质量。随着生物学检测技术的不断进步，与食管癌预后相关的生物学标志物不断被发现，有细胞角蛋白19片段21－1(CYFRA21－1)、p53抗体、细胞凋亡蛋白酶－3、环氧合酶－2、E－钙黏蛋白、鳞状细胞癌抗原(SCC－Ag)、血管内皮生长因子(VEGF)［4］等血清学标志物及Pin1［5］、CD44变型［6］和MIB－1增殖［7］等分子生物学标志物。然而这些标志物的敏感性和特异性均不高，且检测方法复杂或者成本高。因此寻找简单、有效的能预测食管癌预后的因子是目前面临的一个重要课题。

CRP作为一种急性期时相反应蛋白，恶性肿瘤时多有升高，包括肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、颈部肿瘤、黑色素瘤、胸腺瘤等［8］。Polterauer S等［9］研究了215例宫颈癌CRP水平与预后的关系发现: CRP水平与更高肿瘤分期、淋巴结转移、高龄有显著相关。而与组织学类型和组织学分级无显著相关性。单因素、多因素生存分析显示CRP、肿瘤分期、淋巴结转移是独立的预测因子。Funovics等［10］研究了79例骨肉瘤患者术前CRP与预后的关系，发现术后死亡组CRP水平显著高于生存组，单因素、多因素生存分析均显示CRP是独立的预后因子。CRP＜1 mg/dl和CRP＞1 mg/dl组的5年生存率分别为73.8%和367%(P＜0.05)。Alifano M等［11］研究了300例非小细胞肺癌患者术前CRP水平，发现CRP和病理分期结合能更加精确判断预后: Ⅰ/Ⅱ期患者CRP＞20 mg/L者与CRP＜20 mg/L者的风险比HR =1.874; 95% CI 1.039～3.381，而Ⅲ/Ⅳ期患者不同CRP水平预后差异无统计学意义。

本研究单因素生存分析显示病理类型、TNM分期、T分期、N分期和CRP水平是食管癌预后危险因素，而COX多因素回归分析显示病理类型、T分期和CRP是食管癌患者的独立预后因素。TNM分期作为传统的肿瘤分期是目前预测食管癌预后的最主要指标。随着原发肿瘤的生长增殖，淋巴结转移和远处转移的概率增加，TNM分期与T分期及N分期密切相关，所以COX多因素回归分析示T分期是食管癌预后的独立危险因素，这与食管癌TNM分期并不矛盾。病理类型与食管癌预后关系密切，我国作为食管癌高发区，主要病理类型是鳞癌，本研究120例患者中鳞癌111例，腺癌6例，3例其他(小细胞癌1例和腺鳞癌2 例)，本研究显示不同病理类型的食管癌患者术前CRP水平差异无统计学意义，鳞癌患者预后好于腺癌及其他，可能原因是鳞癌的淋巴结及血行转移发生较晚及对放化疗的敏感度高。本研究结果证实食管癌患者术前CRP水平是预后的独立危险因子，同国外多项研究［12－14］的结论一致。然而Ikeda等［12］的研究未区分病理类型。Crumley等［13］的研究对象包含食管和胃，Gockel等［14］未研究不同病理类型对预后的影响。术前CRP水平作为独立预后机制尚不清楚，可能原因:一方面CRP升高与T淋巴细胞功能功能受损，侵润能力下降相关［15］。另一方面CRP升高者体内VEGF水平升高［16］，促进肿瘤组织血管生成和增强肿瘤侵袭能力，从而肿瘤的恶性程度更高。

综上所述，食管癌患者术前CRP水平可作为评估预后的独立危险因子，CRP检测方便、价廉，多数实验室生化分析仪都能常规检测。术前常规检测CRP有助于临床医生有效估计预后，从而制定更加合理的治疗方案。

参考文献

［1]Jemal A，Bray F，Center M M，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2): 69－90.

［2]张思维，雷正龙，李光琳，等.中国肿瘤登记地区2006年肿瘤发病和死亡资料分析［J］.中国肿瘤，2010，19(6): 356－365.

［3]Findlay J M，Middleton M R，Tomlinson I.A systematic review and meta－analysis of somatic and germline DNA sequence biomarkers of esophageal cancer survival，therapy response and stage［J］.Ann On-col，2015，26(4): 624－644.

［4]Yoon M S，Nam T K，Lee J S，et al.VEGF as a Predictor for Response to Definitive Chemoradiotherapy and COX－2 as a Prognosticator for Survival in Esophageal Squamous Cell Carcinoma［J］.J Korean Med Sci，2011，26(4): 513－520.

［5]Lin F C，Lee Y C，Goan Y G，et al.Pin1 positively affects tumorigenesis of esophageal squamous cell carcinoma and correlates with poor survival of patients［J］.J Biomed Sci，2014，21(1): 75－82.

［6]Cui X，Zhao Z，Liu D，et al.Inactivation of miR－34a by aberrant CpG methylation in Kazakh patients with esophageal carcinoma［J］.J Exp Clin Cancer Res，2014，33(1): 20－30.

［7]Hu Y，Correa A M，Hoque A，et al.Prognostic significance of differentially expressed miRNAs in esophageal cancer［J］.Int J Cancer，2011，128(1): 132－143.

［8]Wang C S，Sun C F.C－reactive protein and malignancy: clinicopathological association and therapeutic implication［J］.Chang Gung Med J，2009，32(5): 471－482.

［9]Polterauer S，Grimm C，Tempfer C，et al.C－reactive protein is a prognostic parameter in patients with cervical cancer［J］.Gynecol Oncol，2007，107(1): 114－117.

［10］Funovics P T，Edelhauser G，Funovics M A，et al.Pre－operative serum C－reactive protein as independent prognostic factor for survival in patients with high－grade osteosarcoma but not infection［J］.Int Orthop，2011，35(10): 1529－1536.

［11］Alifano M，Falcoz P E，Seegers V，et al.Preresection serum C－reactive protein measurement and survival among patients with resectable non–small cell lung cancer［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2011，142(5): 1161－1167.

［12］Ikeda M，Natsugoe S，Ueno S，et al.Significant host－and tumor－related factors for predicting prognosis in patients with esophageal carcinoma［J］.Ann Surg，2003，238(2): 197－202.

［13］Crumley A B，McMillan D C，McKernan M，et al.An elevated C－reactive protein concentration，prior to surgery，predicts poor cancerspecific survival in patients undergoing resection for gastro－oesophageal cancer［J］.Br J Cancer，2006，94(11): 1568－1571.

［14］Gockel I，Dirksen K，Messow C M，et al.Significance of preoperative C－reactive protein as a parameter of the perioperative course and long－term prognosis in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the oesophagus［J］.World J Gastroenterol，2006，12(23 ): 3746－3750.

［15］Li Y J，Li Z M，Xia Y，et al.Serum C－Reactive Protein(CRP)as a simple and Independent prognostic factor in extranodal natural killer/T－cell lymphoma，nasal type［J］.PLoS One，2013，8(5): e64158.

［16］Park H Y，Hahm C R，Jeon K，et al.Serum vascular endothelial growth factor and angiopoietin－2 are associated with the severity of systemic inflammation rather than the presence of hemoptysis in patients with inflammatory lung disease［J］.Yonsei Med J，2012，53(2):369－376.

The relationship between preoperative serum C－reactive protein levels and prognosis in patients with esophageal carcinoma

Xu Haisheng，Han Jinli，Yang Ran，Yang Xiaohong，Chen Tao，Wang Yanmin
(Anyang Tumour Hospital，Anyang 455000，China)

【Abstract】Objective To discuss the effect of preoperative serum C－reactive protein(CRP)levels on predicting the prognosis of patients with esophageal cancer.Methods Preoperative CRP serum levels were measured in 120 patients with esophageal carcinoma.The relationship between the CRP serum levels，clinicopathological features and long－term prognosis was evaluated.Results The serum CRP levels were significantly associated with TNM stage，T stage and N stage，but not with age，gender，histological type and tumor location.All patients were divided into elevated CRP group and normal group according to CRP concentration of 5 mg/L as the boundary point.Univariate analysis showed that histological type，tumor TNM stage，T stage，N stage and serum CRP levels were associated with survival.The 5－year cancer－specifc survival in patients with CRP＜5 mg/L and≥5 mg/L were 43% and 16% respectively(P＜0.05).Multivariate analysis showed that histological type，T stage and CRP were independent prognostic parameters.The hazard ratio(HR)95% CI of elevated CRP group and normal group was 2. 765(1.713，4.465).Conclusion The presence of an elevated preoperative C－reactive protein concentration was an independent predictor of poor cancer－specific survival.

【Key words】esophageal carcinoma; preoperative C－reactive protein; long－term prognosis

(收稿日期:2015－03－28)

doi:10.3969/j.issn.1004－437X.2015.06.004

【中图分类号】R 733.4