呼吸机相关性肺炎的诊断治疗进展

刘平华，李婷婷

（西双版纳傣族自治州人民医院，云南景洪 666100）

机械通气是临床治疗多种原因所致的急、慢性呼吸衰竭的有效措施。呼吸机相关性肺炎（Ventilator Associated Pneumonia，VAP）是机械通气常见的一种严重并发症。随着呼吸机的广泛应用，VAP的发病率逐渐升高，是医院重症监护室常见感染之一。研究显示机械通气使患者肺炎发生的风险增加6～20倍，病死率约为20%～40%〔1〕，是导致院内感染死亡、住院日延长及治疗费用增加的重要原因。本文就近年VAP的诊断、预防、治疗进行综述。

1 诊断

呼吸机相关性肺炎指原无肺部感染的患者气管切开或气管插管行机械通气治疗48 h以后，或拔管48 h以内发生的肺部感染，作为医院获得性肺炎中最常见和最重要的类型，VAP诊断面临的困难超过其他任何一种医院感染。目前其诊断措施主要包括组织学诊断、病原学诊断、临床诊断等，这些措施各有利弊。

1.1 组织学诊断 组织学诊断依赖肺泡活检，病理切片显示远端的小气管周围有中性粒细胞浸润，肺泡中有大量的中性粒细胞浸润，且有纤维素样渗出和细胞脱屑样坏死。这是一个相对金标准，需进行经气管镜透壁肺活检，而活检风险较大，可能出现气胸、出血，导致病情加重甚至死亡，因此临床极少采用组织学诊断。

1.2 病原学诊断 病原学诊断常采用下呼吸道分泌物的定量培养，包括气管的抽吸物，肺泡灌洗液，使用或不使用气管镜采集的保护性毛刷液。气管内吸痰要求定量细菌培养结果≥106cfu/mL，此法敏感性可，但特异性差，误诊率高；肺泡灌洗液定量培养结果要求细菌浓度≥104～105cfu/mL，其敏感性和特异性均适中；而保护性毛刷所获标本，无论使用或不使用气管镜，当细菌定量培养结果≥103cfu/mL时其特异性和敏感性均很高〔2〕。在2008年加拿大的一个相关学术学会上，有学者曾做了一个Evidence Guideline的分析，提出只要肺泡灌洗液里发现致病的病原体即可考虑诊断，不一定非要做定量培养，但这一观点很快遭到了质疑，因肺泡灌洗过程难以杜绝污染，灌洗液定性培养假阳性率很高，因此目前仍然强调定量培养的重要性〔3〕。

1.3 临床诊断 临床诊断通常依赖发热、白细胞增高，气道分泌物呈脓性这3条标准以及肺部浸润影像。近期，John Muscedere等研究者将VAP的临床诊断标准区分为松散标准和严格标准，松散标准指上述3条标准中满足两条加肺部的浸润影；严格标准为3条都符合，且有肺部的浸润影。此外，他还对肺部浸润影做了弥漫性肺部浸润影和局限性肺部浸润影的区分。结果显示，弥漫性肺部浸润+松散诊断标准的敏感性为62%，特异性为39%；局限性肺部浸润+松散诊断标准的特异性可以达到92%，敏感性却下降至10%；严格诊断标准+弥漫性或局限性浸润影的特异性分别为91%和100%，但敏感性都极低〔4〕。敏感性低可能漏诊，而特异性低则容易误诊，可见VAP的临床诊断仍存在一定的局限性。

1.4 其他 除上述3种诊断方法外，目前大量的研究集中在体内炎症相关因子、蛋白及受体上。如有研究表明人可溶性髓系细胞触发受体1（sTREM-1）对VAP的诊断有很好的相关性〔5〕；C-反应蛋白（CRP）和血清降钙素原（PCT）对VAP相关的感染性休克发生率和生存率有很好的预测作用〔6〕。此外，白介素1β和白介素8在VAP的诊断中亦显示出十分重要的意义〔7〕。但炎症因子大多缺乏诊断特异性，必须与患者插管时间、是否合并其他部位感染或非感染性炎症疾病等密切结合，综合考虑。

可见，目前VAP的诊断并没有一个特别有效的金标准，任何单一技术的诊断都有其局限性，需要临床医生结合患者的基本资料、基础疾病、症状指征及各种检查结果综合分析。

2 高危因素及预防措施

2.1 危险因素 VAP的相关危险因素大致可分为3类，即患者的易感因素、环境因素和治疗因素。

易感因素包括高龄、原发病或其他基础疾病、营养不良、意识障碍及免疫力低下等；环境因素包括人员流动大、空间狭小、空气流动差等造成的交叉感染；治疗因素包括侵入性检查及操作、机械通气时间过长，抗生素、制酸剂、激素、免疫抑制剂的不当使用及过度镇静等。

2.2 预防措施 不同重症监护病房内VAP的发生率从5%～67%不等〔8〕，与病房的预防措施密切相关。VAP最主要的感染途径为口咽部或胃内定植菌吸入到无菌的肺，接触感染也是非常重要的一种感染途径。有效的预防措施可大大减少VAP的发生。

2.2.1 减少口咽部病原菌的定植 口腔护理可减少口咽部病原菌的定植，防止其向下移行而发生VAP，大量研究表明合理的口腔护理可有效地减少VAP的发生。Hutchins K等〔9〕采用0.12%洗必泰及吸力牙刷刷牙+双氧水处理过的棉签清洁口腔，每4 h一次的口腔护理方案后VAP的发生率下降了89.7%；而Sona CS等〔10〕采用以下方案：0.7%单氟磷酸钠牙膏刷牙，自来水冲洗后应用0.12%洗必泰漱口，每12 h一次，结果显示机械通气患者VAP发生率仅下降46%，据此推测VAP的发生可能与口腔护理的频率密切相关。此外，及时引流声门下分泌物亦能减少病原菌的定植，最近的一项对13个临床随机对照试验的Meta分析显示声门下分泌物的引流是预防VAP发生的有效措施〔11〕。

2.2.2 防止胃肠道病原菌吸入 返流和误吸是胃肠道病原菌进入呼吸道导致VAP发生的主要原因，如无禁忌证，机械通气时应保持上半身抬高30°～45°半卧位，避免胃过度扩张，提倡早期胃造瘘、应用空肠营养。持续侧方旋转治疗（CLRT）是另外一种预防VAP的体位疗法，这种疗法需要配备能沿长轴持续侧方旋转的病床。CLRT能减少肺水肿，改善肺通气/血流比值，一个涉及7个随机对照临床试验的系统评价显示，CLRT能显著降低VAP发生率，但不能减少患者病死率，对机械通气时间也无明显影响〔12〕。此外，气管套囊充气不足亦是胃肠道病原菌吸入的一个重要因素，不少研究提示持续的套囊压力监测及维持可以在VAP的预防中起到重要作用〔13〕。

2.2.3 维持气道通畅 机械通气的患者应强化气道湿化和痰液引流，防止气道分泌物储留和痰痂形成。大量的研究一致认为保持呼吸道黏膜的温湿化有利于痰液的稀释排除，但在何谓适当的湿度水平及加湿设备的选择上仍有争议。有人主张使用加热加湿器维持44 mg水蒸气/L气体的绝对湿度水平，而大多数学者主张使用的热量和水分交换器维持湿度在26～32 mg水蒸气/L气体水平，然而，目前尚无证据显示选择不同加湿系统对VAP发生率存在明显影响〔14〕。

2.2.4 操作及耗材的选用 严格的无菌操作可减少因操作带入的污染，动作规范、轻柔减轻咽喉部损伤也有利于减少VAP的发生。此外，插管选用对VAP的发生率也有影响，有研究报道使用超薄的圆锥型套膜且涂有抗菌药物的插管可明显减少VAP的发生，使用专业设备及时移除气管导管内细菌生物膜亦有利于VAP的预防和治疗〔15〕。

2.2.5 尽量缩短机械通气的时间 及时评估拔管条件，尽早脱机拔管改为无创通气既可降低VAP的发生率，亦能减少耐药菌株的产生，改善预后。瑞典一项历时9年的研究最近统计分析了机械通气的不同时程与下呼吸道病原菌的关系，结果显示机械通气时间越长，耐药菌产生的概率越大〔16〕。此外，镇静过度会导致呼吸机使用时间延长、增加VAP的发生率，因此，目前主张每日唤醒，避免过度镇静，以缩短机械通气时间。

2.2.6 避免交叉感染 交叉感染是ICU患者VAP高发的一个重要因素，许多患者之间的交叉感染常通过医护人员的手和病室空气得以实现，有效的空气消毒、检查和操作前后洗手、限制人员流动、共用器械严格消毒灭菌、患者及病原体携带者的有效隔离等规范的病室管理措施有助于控制交叉感染。

3 治疗

抗感染为VAP治疗的关键，早期有效的使用抗菌药物能显著降低VAP患者病死率，缩短患者住院时间。此外，营养支持及并发症的防治对患者的预后也相当重要。

3.1 抗菌药物的合理应用 大量临床研究显示，对于高度怀疑VAP的患者，应尽早选用抗菌药物治疗，早期正确的抗菌药物治疗对VAP患者的预后至关重要，反之，早期不合理的抗菌药物应用明显增加VAP患者的病死率〔17〕。早期的抗菌药物治疗一般为经验性用药，根据流行病学资料，VAP感染常见病原菌有不动杆菌、绿脓杆菌、克雷白氏杆菌、大肠杆菌、嗜麦芽假单胞菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌等。选用抗菌药物时应综合考虑患者的基础疾病、严重程度、既往用药及该地区的病原流行及耐药情况等因素。对于严重患者目前一般推荐阶梯疗法，即第一阶段选用强效广谱抗菌药物经验性治疗，第二阶段在获得患者病原菌及药敏结果后降级使用相对窄谱的抗菌药物〔18〕。必要时可采用联合用药方案，Heyland D K等的随机对照研究显示对于普通细菌感染的VAP危重病人，单一治疗和联合用药疗效无明显差异，而对于高度可疑难治性革兰氏阴性菌感染的患者，联合治疗显示出更好的微生物学和临床疗效〔19〕。抗生素的使用疗程应视感染病原菌种类而异，有研究对比了成年VAP患者8 d和15 d抗菌药物使用疗程，结果显示对于非难治性病原菌感染，8 d疗程的VAP患者无论病死率还是复发率较15 d疗程者均无明显升高，两组的机械通气时间和ICU停留时间亦无差异；但对于铜绿假单胞菌（非发酵革兰阴性杆菌），8 d疗程组的肺部感染复发率较15 d组升高，值得注意的是，在复发的病例中，多重耐药菌感染的发生率15 d组明显更高〔20〕。因此，大多数VAP感染患者抗菌药物使用疗程在一周左右为宜，对于多重耐药菌感染、有免疫缺陷或高复发风险的患者宜在2周左右。目前在是否应雾化吸入抗菌药物治疗的问题上存在较大争议。Palmer L等2008年的研究表明雾化吸入抗菌药物可明显减轻VAP患者呼吸道感染症状〔21〕，不久即有学者指出由于雾化设备和技术的局限性和局部给药的缺陷不宜推荐雾化吸入抗菌药物〔22〕，而最近的研究大多显示尽管雾化吸入可能加重病情或提高多药耐药菌的发生风险，但对多重耐药的革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌感染有较好疗效，可提高患者的生存率〔23〕。

3.2 合理的辅助治疗

3.2.1 预防消化性溃疡 机械通气病人易发生消化道出血和应激性溃疡，通常需要预防应激性溃疡。常用药物有抗酸剂、H2受体拮抗剂和硫糖铝。正常胃腔内pH值保持在1～2，当胃腔内pH值升高时，胃内细菌过度生长。过度使用胃酸抑制剂可明显提高胃液的pH值，提高胃内细菌上行性感染导致VAP的风险。有研究比较了应用泮托拉唑和雷尼替丁预防应激性溃疡的医院获得性肺炎的发生风险，结果显示泮托拉唑较雷尼替丁具有更高的获得性肺炎的风险〔24〕。此外，许多研究及Meta分析提示与抗酸剂相比，硫糖铝可显著降低早发性VAP的发生率，可能与其能形成一层不溶性荷电胶体膜覆盖于黏膜表面，阻止细菌黏附生长、促进受损黏膜修复有关。

3.2.2 增强机体免疫力 营养支持是增强机体免疫力的重要措施，亦是危重病患者常规治疗的一部分。患者应尽早给予肠内营养，若早期胃肠道不能耐受较大容积营养液时应辅以肠外营养。最近的一项研究〔25〕显示，早期肠内营养能明显缩短老年机械通气患者机械通气时间和住院时间，降低呼吸机相关性肺炎的发生率和病死率。此外，合理使用免疫调节疫调节剂也可能有助于VAP患者的恢复。

4 小结

综上，VAP的诊断治疗仍是临床上一个十分棘手的难题，目前尚无直接可靠的诊断金标准，需结合临床症状、体征、影像学资料、病原培养及生化指标等综合分析，包括减少口咽部病原菌定植、保持呼吸道通畅、防止交叉感染等有效的预防措施及合理的临床护理可显著降低VAP的发生。一旦可疑为VAP，应尽早使用强效抗菌药物，并及时根据细菌培养及药敏结果调整治疗方案，早期合理应用抗菌药物对降低VAP的病死率、改善预后至关重要，若可疑为难治性革兰氏阴性菌感染，应适当延长抗菌药物治疗疗程，严重时可采用雾化吸入给药。选用合适的抗酸药物预防消化性溃疡、营养支持、调节机体免疫力等辅助治疗也应予以重视。

〔1〕Craven D E，Hjalmarson K I.Ventilator-Associated Tra cheobronchitis and pneumonia：Thinking Outside the Box〔J〕.Clinical Infectious Diseases，2010，51（9）：59-66.〔2〕Nideman M S，Craven D E，Bonten M J，et al.American Thoracic Society，Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospitalacquireted，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2005，171：388-416.

〔3〕Estella A，Alvarez-lerma F.Should the diagnosis of ventilator-associated pneumonia be improved〔J〕.Med Intensiva，2011，35（9）：578-582.

〔4〕John M.Considerations in the design of clinical trials of antibacterial agents for ventilator-associated pneumonia〔J〕.Clinical Investigation，2011，1（8）：1083-1093.

〔5〕Huh J W，Lim C M，Koh Y，et al.Diagnostic utility of the souluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with bilateral lung infiltrates〔J〕.Crit Care，2008，12：6.

〔6〕Hillas G，Vassilakopoulos T，Plantza P，et al.C-reactive protein and procalcitonin as predictors of survival and septic shock in ventilator-associated pneumonia〔J〕.European Respiratory Journal，2010，35（4）：805-811.

〔7〕Andrew C M，Kallirroi K，Thomas S Wilkinsonl，et al.Diagnostic importance of pulmonary interleukin-1βandinterleukin-8inventilator-associatedpneumonia〔J〕.Thorax，2010，65：201-207.

〔8〕梁宏开，李斌，李建伟，等.定期气道分泌物培养指导VAP 抗生素治疗的评价〔J〕.中国临床研究，2011，24（5）：377-379.

〔9〕Hutchins K，Karras G，Erwin J，et al.Ventilator-associated pneumonia and oral care：A successful quality improvement project〔J〕.American Journal of Infection Control，2009，37（7）：590-597.

〔10〕Sona C S，Zack J E，Schallom M E，et al.The Impact of a Simple，Low-cost Oral Care Protocol on Ventilator-associated Pneumonia Rates in a Surgical Intensive Care Unit〔J〕.J Intensive Care Med，2009，24（1）：54-62.

〔11〕Muscedere J，Rewa O，Mckechnie K，et al.Subglottic secretion drainage for the prevention of ventilator-associated pneumonia：A systematic review and meta-analysis〔J〕.CriticalCareMedicine，2011，39（8）：1985-1991.

〔12〕许旭春，章仲恒.持续侧方旋转治疗预防呼吸机相关性肺炎的荟萃分析〔J〕.中国呼吸与危重监护杂志，2010，9（6）：570-574.

〔13〕Nseir S，Zerimech F，Fournier C，et al.Continuous Control of Tracheal Cuff Pressure and Microaspiration of Gastric Contents in Critically Ill Patients〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2011，184（9）：1041-1047.

〔14〕Leonardo L.Humidification on the Incidence of Ventila-tor-Associated Pneumonia：Evidence and Guidelines on thePreventionofVAPfortheUseofHMEorHH〔J〕.Humidification in the Intensive Care Unit，2012，6：193-198.

〔15〕Leonardo L，Stijn B,Jordi R.New Issues and Controversies in the Prevention of Ventilator-associated Pneumonia〔J〕.American Journal of respiratory and critical care medicine，2010，182（7）：870-876.

〔16〕Hyllienmark P，Martling C，Struwe J，et al.Pathogens in the lower respiratory tract of intensive care unit patients：Impact of duration of hospital care and mechanical ventilation〔J〕.Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2012，44（6）：444-452.

〔17〕Kuti E，Patel A，Coleman C.Impact of inappropriate antibiotic therapy on mortality in patients with ventilator-associated pneumonia and blood stream infection：A metaanalysis〔J〕.Journal of Critical Care，2008，23（1）：91-100.

〔18〕Eachempati S，Hydo L，Shou J，et al.Does De-Escalation of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia Affect the Likelihood of Recurrent Pneumonia or Mortality in Critically Ill Surgical Patients?〔J〕.Journal of Trauma-Injury Infection&Critical Care，2009，66（5）：1343-1348.

〔19〕Heyland D，Dodek P，Muscedere J，et al.Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia〔J〕.Critical Care Medicine，2008，36（3）：737-744.

〔20〕Chastre J，Wolff M，Fagon J，et al.Comparison of 8 vs 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults〔J〕.JAMA，2003，290（19）：2588-2598.

〔21〕Palmer L，Smaldone G，Chen J，et al.Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit〔J〕.Critical Care Medicine，2008，36（7）：2008-2013.

〔22〕Luyt C，Combes A，Nieszkowska A，et al.Aerosolized antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia〔J〕.Current Opinion in Infectious Diseases，2009，22（2）：154-158.

〔23〕Arnold H M，Sawyer A M，Kollef M H.Use of Adjunctive Aerosolized Antimicrobial Therapy in the Treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii Ventilator-Associated Pneumonia〔J〕.Respiratory Care，2012，57（8）：1226-1233.

〔24〕Miano T，Reichert M，Houle T，et al.Nosocomial pneumonia risk and stress ulcer prophylaxis〔J〕.Chest，2009，136（2）：440-447.

〔25〕陈兰平，邓义军.早期肠内营养对机械通气老年患者的临床作用〔J〕.齐齐哈尔医学院学报，2012，33（20）：2754-2756.