中医药对肿瘤微环境调控作用的研究进展

赵 婷 指导 王彬彬

（浙江中医药大学· 杭州 310053）

在2014年“世界癌症日”之际，世界卫生组织（WTO）发布了一份最新的癌症报告——《世界癌症报告2014》。报告称，癌症目前已成为全世界人类的最大杀手，其致死率位居所有其他人类致死原因中的第一位。从2012年1410万癌症病例和预计820万的癌症死亡人数到如今，癌症的发病率与死亡率均呈逐年上涨的趋势，就其发病率而言，在过去四年中已升高了11%，并且专家预计在未来20年，这一数据还将激增75%，也就是说，到了2032年，我们可能将要直面2500万的新增癌症患者——一场全球癌症的“大浪潮”[1]。

癌症，或者说“恶性肿瘤”，已经成为一种常见病。研究显示，目前全球每年都会有900万起新的癌症病例发生，并且有500万人死于癌症，而按照人均寿命74岁来算，我们一生中患恶性肿瘤的几率约为22%[1]。因此，关注癌症，关注恶性肿瘤已经成了与我们每个人都息息相关且刻不容缓的任务。

1 肿瘤及其生长

肿瘤的特征概括起来可分为六点：抗生长信号不敏感；生长信号自给自足；持久血管生成；组织侵袭、转移能力；无限制的增值能力以及逃避凋亡[2]。以往，在肿瘤的发生、发展中对肿瘤细胞本身的研究一直处于核心地位，人们常从肿瘤细胞的基因和表型来解释肿瘤的发生、发展、侵袭和转移；但是随着研究的深入，人们发现其与机体的免疫功能有着密不可分的关系[3]。目前越来越多的学者认为肿瘤微环境是保护和支持肿瘤发展的必要机构，在肿瘤的生长过程中，其微环境起着不可忽视的作用，两者相互促进，相互影响，密不可分，甚至有学者认为，“恶性肿瘤是一种微环境和免疫疾病”[4]。2007年Kenny等[5]人提出肿瘤的“种子和土壤学说”，将肿瘤细胞比作种子，而将肿瘤微环境比作土壤，种子的生长离不开土壤的滋养，由此可见，肿瘤的发展不仅依靠肿瘤细胞本身，可能更取决于肿瘤赖以生存的“土壤”——肿瘤微环境。

2 肿瘤微环境的概念

肿瘤微环境是指由肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质、趋化因子、细胞因子等共同构成的一个复杂的混合体，是肿瘤赖以生存的内环境。基质细胞则包括免疫细胞、血管内皮生成细胞和肿瘤相关成纤维细胞。肿瘤微环境不同于正常组织细胞周围的微环境，研究发现，其所处的是一个较为复杂的系统，是炎性因子充斥，低营养，低pH和低氧的微环境。其中，缺氧诱导因子-1（HIF-1）是造成肿瘤微环境低氧的主要原因，转化生长因子-β（TGF-β）则是炎性环境的重要观测指标，而血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板衍生因子（PDGF）等则直接影响肿瘤血管的生成[6-7]。由此可见，肿瘤微环境控制肿瘤多种生物学行为，为肿瘤的发生发展、侵袭转移和新生血管的形成提供了必要的物质基础[6-7]。

其中，免疫相关细胞及其因子贯穿了肿瘤发生发展的整个过程，此种微环境成分对肿瘤的生长发展也产生了重大影响。因此，了解免疫细胞在肿瘤微环境中的分布、数量、类型及功能对认识肿瘤与免疫系统的相互关系，获悉肿瘤免疫逃逸的机制具有重要的意义[8]。多项实验研究发现，肿瘤微环境中的慢性炎症与免疫抑制是其核心特征[9]。炎症造成肿瘤微环境中的缺氧状态[10]，而缺氧状态又通过前馈调节的方式进一步促进了慢性炎症的发生[11]；慢性炎症的形成在启动、促进和维持肿瘤的发生发展中发挥了非常重要的作用[12]。近年来也有许多证据表明 Treg细胞（调节性T细胞）广泛存在于多种肿瘤组织中，并起到免疫抑制的作用，而在肿瘤微环境中消除该类细胞，则在一定程度上可抑制肿瘤的发展[13]。故明晰肿瘤微环境内慢性炎症与免疫抑制之间的作用，能够更好的发挥抗肿瘤的治疗效果。

3 中医对肿瘤微环境的理解

中医药一直是我国特有的医学文化财产，它作为我国治疗恶性肿瘤的重要手段之一，作用尤为突出。近50年的临床实践证明，中医药对肿瘤的治疗，尤其是重塑肿瘤相关的免疫微环境，对带瘤生存以及防治肿瘤的复发和转移等具有重要的作用。中医认为，肿瘤的形成是人体被邪气侵袭，加之本身正气不足之故，从而导致了其发生；而肿瘤微环境的演进则是一个恶性循环，阴、阳不断交替的过程。在脏腑功能失调的基础上，再受内外多种致病因素的影响，湿、热、痰、瘀等病理因素积蓄，导致机体阴阳气血紊乱，打破了人体的平衡状态，形成了利于肿瘤发生、发展的机体内环境，这与现代研究对肿瘤微环境的认识不谋而合。我国著名的国医大师周仲瑛教授认为癌毒属于毒邪之一，他倡导的癌毒理论认为，导致肿瘤发生、发展的特异性致病因子是在内外多种因素的作用下，人体脏腑功能失调基础上产生的一种对人体有明显伤害性的病邪。癌毒多由“浊邪”日久积聚而成，“浊邪”主要就是痰湿与瘀血，痰、湿、瘀血邪潜伏于内，聚而成毒，日久化热，热毒耗伤气血津液，最终导致正气亏虚[14]。这一理论中的正气亏虚与肿瘤微环境中的免疫抑制、热毒与炎性症状、血瘀证候与高凝血症，以及痰湿重浊粘滞、随气流窜的特点与肿瘤微环境中存在大量粘附因子都有诸多相似之处。

肿瘤微环境中的免疫抑制与中医理论中的正气亏虚密切相关，当代学者提出“脾虚”是免疫抑制微环境的关键病机[9]；张仲景早在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证并治》就提出，“脾旺则四季不受邪”，目前广大学者已经认同脾虚是导致免疫功能减弱的最主要原因[16]。张元素《活法机要》中曰，“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积”；《景岳全书》中曰，“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”，由此可得出，癌症最主要的病机是本虚标实，本虚以脾肾亏虚为主，标实则以痰凝、瘀滞和毒聚为主。

4 中医治则治法对肿瘤微环境的影响

中医针对肿瘤不同阶段的临床特点，，通过辨证论治，提出了清热解毒法、化痰祛瘀法及扶正固本法等思路。具体来说，清热解毒法抗炎去热，化痰祛瘀法消积散结，扶正固本法健脾益气。

4.1 清热解毒法

周仲瑛大师认为，热毒是肿瘤的重要病理因素之一，清热解毒法必须贯穿整个肿瘤炎性微环境治疗的始末[14]。《黄帝内经》云，“诸痛痒疮，皆属于心”，而“心主火”，《医宗金鉴》曰，“痈疽原是火毒生，经络阻塞气血凝”；热毒内蕴，灼液成痰，气血痰浊壅塞脏腑经络遂成肿瘤。癌症前期的患者体质多“阴虚内热”或“阳胜则热”，热毒在炎性微环境中表现为白细胞计数及中性粒细胞绝对值高于常人，氧耗量增加[17]，因此清热解毒法是中医治疗肿瘤的基本治则之一。多项实验研究证明，清热解毒类中药具有改善炎性微环境的作用。2010版《中华人民共和国药典》收录记载了72种清热解毒类中药，其中已报道具有抗肿瘤生物活性的就有45种[18]，如半边莲、白花蛇舌草、鸦胆子、山豆根、白蔹、冬凌草等。清热解毒类中药抗肿瘤的机理主要是在通过调控细胞信号通路与传导，抑制肿瘤细胞的增殖及血管生成，诱导其凋亡，增强免疫系统能力等多方面起到作用[19]。早期有研究表明，清热解毒类中药可以诱导内源性细胞因子的生成，活化非特异性巨噬细胞及特异性免疫细胞，调整肿瘤微环境中辅助性T细胞1/辅助性T细胞2(Th1/Th2) 的失衡，从而干预微环境中的免疫抑制。如复方山豆根注射液对B16黑色素瘤、Lewis肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长具有良好的抑制作用[20]；而半枝莲水提物既能抑制S180小鼠肿瘤组织中血管的生成，也能降低肿瘤微环境VEGF的表达，还能促进树突状细胞(DC) 的浸润，提高机体免疫力[21]。

4.2 化痰祛瘀法

《景岳全书》云：“饮食之滞，留蓄于中，……不化不行，有所阻隔者，乃之为积”，六淫之邪中的痰湿侵犯机体，水湿不化，脾阳不运，导致气血阻滞，脉络不通，积块成瘤；或饮食不节，恣食辛辣、厚味之物，长期来致使脾胃运化失职，痰湿内蕴，积久不散，聚而为痰湿肿物。临床中常用的化痰类药物有薏苡仁、陈皮、猪苓、茯苓、泽泻、半夏等[22]。前期研究表明，猪苓多糖能够作用于Colon26肿瘤细胞，下调TGF-β1的分泌，对 IL-2Ra等的表达具有抑制作用，在一定程度上能够调节肿瘤炎性微环境[23]。而薏苡仁油能影响人胰腺癌BxPC-3细胞的生长周期，下调BFGF和VEGF的表达，从而抑制肿瘤微环境中血管的生成[24]。

在中医理论中，肿瘤的形成过程被形容为“热迫脉络，迫血妄行，溢于脉管之外，痰瘀相合而成肿瘤”；并且，肿瘤在中医中属于“癥瘕”、“积聚”、“岩”等范畴。目前研究认为，肿瘤微环境普遍存在着高凝血症的特点，主要为血液粘滞性增高，血小板活化以及凝血机制被激活等表现[25]。由此可见，活血祛瘀法在治疗肿瘤发生、发展的过程中具有重要的意义，而具有抗肿瘤活性的活血祛瘀类中药主要有丹参、红花、川芎、桃仁、莪术等。有研究表明，在肿瘤微环境缺氧条件下，丹参酮IIA具有细胞毒作用，能抑制人胃癌SGC-7901细胞HIF-1A和C-Myc癌基因蛋白的表达[26]，甚至可直接杀灭肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤的作用。

4.3 扶正固本法

对于肿瘤病因病机的认识，中医主要以“内虚”为主；《景岳全书》曰：“治积之要，在知攻补之宜，若积聚渐久，元气日虚，此面攻之，则积气本远，攻不宜及，胃气切近，先受其伤，愈攻愈虚。” 我国肿瘤中西医学科创始人余桂清教授提出：“恶性肿瘤重在调养脾胃，养胃气，脾肾并治”；北京中医院肿瘤科郁仁存教授也认为：“肿瘤内虚，宜益气健脾为主”；孙燕院士认为，肿瘤病人经过放化疗或者手术之后，人体处在一个气血两虚的状态，而此时若采用“攻”法，则更加损伤正气，因而在此时，应更多的使用扶正固本来补气健脾，养血益精[27]，促进免疫系统的恢复。抗肿瘤的扶正固本类中药主要有人参、白术、黄芪、灵芝、党参等。研究发现，人参的活性成分皂苷Rg3能够增强CD4+T细胞的杀伤，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，同时也能够调节免疫细胞分化的平衡[28]，从而增强机体免疫力，调节肿瘤微环境。

5 小结

肿瘤微环境的平衡“稳态”被破坏是肿瘤复发和转移的关键因素。中医药作为治疗肿瘤的一种重要手段，打破了传统针对肿瘤细胞本身的杀伤来治疗疾病的思维屏障，突破性地将肿瘤微环境作为研究重点，应用健脾益气为主，辅以清热解毒、化痰祛瘀等为辅的中医治则来调节肿瘤微环境；将中医的辨证论治及整体观念与现代肿瘤微环境的理念有机结合在了一起，为全世界范围内研究和治疗肿瘤提供了有力的医学支持和思维借鉴，更好地发挥中医药对其免疫机制的调控。相信随着肿瘤微环境研究的深入，把中医药调控肿瘤微环境作为治疗的新靶点，能够为广大肿瘤患者带来更多的福音，其前景值得期待。

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