药物性肝损伤的流行病学

沈弢　段昭君　庄辉

·综述·

药物性肝损伤的流行病学

沈弢段昭君庄辉

一、药物性肝损伤概念和分类

药物性肝损伤（DILI）是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应而导致的肝脏损伤［1］。

DILI通常分为两类，特异质型肝损伤和固有型肝损伤［1］。前者主要为人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，具有不可预测性，潜伏期较长或不确定，剂量依赖性较弱，表现形式多样，典型的药物有阿莫西林-克拉维酸、异烟肼、非甾类抗炎药物等；后者是药物或其代谢产物直接损害肝脏，潜伏期短，损伤程度与剂量有关，具有可预测性，代表药物为乙酰氨基酚（APAP）。从肝脏细胞受损的类型看，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，此外，还有一种完全不同于上述三种类型的特殊DILI，即肝窦阻塞综合征（HSOS）。

二、流行病学

全球范围内，目前已上市的药物中有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性。不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致，但主要有以下几类：抗生素类、解热镇痛剂类、抗结核药类、神经系统疾病治疗药类、消化系统疾病治疗药类、麻醉药品类、代谢性疾病治疗药类、激素类等。同时中草药引起的肝损伤越来越引起重视。在欧美国家，药物性肝损伤是引起急性肝功能衰竭（ALF）的主要原因［2-7］，美国11％的ALF患者是由特异质型药物肝损伤引起的［5］。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10％，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的成人中，有10％～50％是由药物引起的。

（一）在发达国家流行情况 在发达国家，对于绝大多数药物治疗，诱发肝损伤非常低。多数药物的DILI发生率为1/10 000～2/100 000，甚至更低［8-13］。DILI的真实发病率往往较难确定［14-16］，主要原因是：（1）较难确定有多少人使用了药物；（2）缺少简单客观的诊断方法；（3）难以在众多药品中确定真正引起肝损伤的某种药物；（4）缺少系统的研究；（5）随访时间较长；（6）临床表现多样，疾病严重程度覆盖仅仅肝生化学指标升高的无症状患者至暴发性ALF，并与其他原因的急性、慢性肝病难以区别；（7）DILI的发生率本来就很低，而大多数临床药物试验所包含的患者人数最多不超过10 000人，药物肝毒性往往要到上市阶段才发现。

1.回顾性研究：美国综合医疗数据库（GPRD）的回顾性研究显示，1994—1999年DILI年发生率约为2.4/10万［17］。瑞典针对一家肝病专科1995—2005年门诊患者的回顾性研究也获得类似结果（每年2.3/10万）［18］。Hussaini等［19］对1998—2004年某一黄疸转诊系统的800例患者调查发现，在肝功能受损患者中疑似DILI比例为8.1％（28/347）。Russo等［6］对1990—2002年间美国器官共享网络肝移植数据库中2291例因ALF行肝移植的患者中，15.6％（357/2291）可鉴定为药物诱导性ALF。进一步分析显示，其中APAP毒性占46％，特异质型DILI占51％，其余的3％为两者的混合型。Vuppalanchi等［20］对某一社区医院732例新发黄疸的肝损伤患者调查发现，29例被诊断为DILI，发病率为4.0％。Jinjuvadia等［21］利用几个不同的国际疾病分类统计（ICD-9）编码系统和特定药物名称分析，结果DILI总发病率为1.6％（119/7395），其中0.5％为APAP服用过量所致，1.1％为其他药物诱发。利用ICD-9不同的检索方法获得的DILI发病率变化较大，这是其主要缺点。实际的DILI发病率可能高出很多，特别是很多未知病因的肝损伤未被诊断为DILI［11］。回顾性调查往往会低估DILI的发生率。

2.前瞻性研究：目前国际上比较认可的是法国和冰岛的两项前瞻性研究［14］。2002年，法国报道了一项以人群为基础的针对DILI的前瞻性研究［22］，有计划地收集有DILI症状的新发案例，以评估某确定人群中DILI的发生率和严重性，结果表明，每年DILI发病率为13.9/10万，此数据比民众自主汇报给官方的DILI发生率高16倍［22］。2013年，冰岛开展了一项基于全体居民的前瞻性研究，DILI年发生率为19.1/10万［13］。冰岛的研究包括了整个国家全部居民可靠的处方记录和DILI事件。在96例DILI患者中，75％由单一处方药物引起，16％由膳食补充剂引起，9％由多种药物引起。冰岛调查所得的DILI发生率高于法国，可能与后者定义DILI的肝生化学检测指标阈值较低有关，且调查的对象不包括住院患者［15］。DILI主要见于门诊患者，而住院患者的DILI发生率相对较低。住院患者DILI的标准是入院时肝生化学指标检测正常，住院期间因使用药物导致了肝毒性。冰岛的96例DILI患者中，只有17例为住院患者［13］。调查英国一家医院连续1964名住院患者，仅13例有DILI，总发生率为0.7％［23］。瑞士一家医院调查了4209例住院患者，DILI的发生率为1.4％［24］。但针对某种特定药物时，住院患者的DILI发生率可能比门诊患者高，如冰岛的研究中，阿莫西林-克拉维酸的肝毒性发生率在门诊患者中显著低于住院患者。这一方面可能是因为住院患者会接受更多的常规的肝生化学检测，另一方面也反映了病情更严重者更易引起肝损伤［11］。

3.中草药和膳食补充剂：膳食补充剂和中草药成分（HDS）作为DILI诱因越来越受到重视。膳食补充剂和中草药可单独诱发或和药物联合诱发DILI。日本曾对1997—2006年间诊断为DILI的1676例患者调查显示，10％与膳食补充剂有关，7.1％与中草药相关［25］。Wei等［26］在新加坡开展的一项前瞻性调查发现，31例DILI患者中，55％与中草药使用有关，16％与补充和替代治疗法有关。2013年美国肝病学会（AASLD）资料显示，在DILIN的注册登记中，HDS导致肝损伤的比例不断增长，2011—2012年已增至20％，成为引起DILI的第二位原因，尤其是健美保健品和减肥保健品［5］，这些制剂的固有成分、污染物、掺杂物、微生物及重金属等均可能成为引起肝损伤的原因。

HDS引起的肝损伤面临两大问题［1］：其一，即使能确定某种HDS与肝损伤有关，但由于组分复杂，因此很难确定究竟是何种或哪些成分引起肝损伤。其二，由于HDS是非处方药，不象处方药物那样在进入市场前有严格的安全评估，这更增添了滥用HDS引起DILI的风险。目前传统医学对DILI病因学的影响已经是世界性的问题。

（二）在中国流行情况 迄今为止，我国多数DILI流行病学研究只是针对某医疗机构的住院患者或门诊患者DILI发生情况的调查，尚无大规模、多中心、针对普通人群的DILI流行病学数据。

1.回顾性研究：国内有关DILI流行病学研究均为回顾性研究。2013年，周媛等［27］通过检索国内1994—2011年共279篇与DILI相关报道，系统分析了21 789例DILI患者的流行病学特征。54.1％为男性，45.9％为女性，男女比例约为1.2∶1。77.9％大于40岁，58％的DILI为肝细胞性的，总病死率为2.9％。引起肝损伤的药物31.3％为抗结核类药物，18.6％为中草药，抗生素占9.7％。与英美两国急性DILI和ALF主要由APAP引起的情况不同，我国由APAP引起的肝损伤仅占所有DILI的3.8％，占所有止痛药和抗炎药的50.8％。我国DILI的诱因主要包括抗结核药和中草药。但抗结核药DILI呈下降趋势，而中草药诱发DILI逐渐成为最主要类型。国外流行较高的APAP和膳食补充剂诱发的DILI在我国并非主要类型。

2.前瞻性研究：国内尚无类似冰岛和法国开展的前瞻性DILI发生率的调查研究，缺乏普通人群DILI发生率数据。

3.中草药：人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的观念，这是非常错误和有害的，需要通过加强公众继续教育加以纠正。中草药对肝脏损伤的毒理学基础主要有以下几方面：①用药时间过长，造成药物积累；②用量过大，造成中毒；③中药材误用或炮制煎煮不当；④中药材滥用、劣药等人为因素；⑤中西药不合理的联合使用等。赖荣陶等［28］采用罗素优克福因果关系评估方法，对上海2008-2010年21 000余名患者进行评估，发现138名DILI患者，引起DILI的主要药物是中草药，占53.6％，与其他东亚地区的报道结果一致［26］。

（三）时间、地区和人群分布特征

1.时间分布：从时间进程看，由于药物种类越来越多，人群服用药物太过随意，药物不良反应的监测能力逐年提高，以及人群警惕意识有所增强等原因，DILI的发生率和流行率均逐年上升。由于DILI是药物不良反应的重要组成部分，因此，其变化趋势可从近年来国内外药物不良反应的报告中反映出来［29］。1998—2005年，美国食品药品监督管理局（FDA）报告的不良反应事件数量增加2.6倍。我国1989—1999年，国家药物不良反应监测中心收到病例报告数为4000余份，而2000年一年，国家药物不良反应监测中心就收到病例报告数多达4 700多份。到2013年底全国收到各种药物不良反应报告达到131.7万份［30］。

2.地区分布：世界各地均有报道，根据用药习惯、种类和量的不同，DILI地区分布存在差异。在亚洲，因各种补充和替代类药物引起的DILI所占比例远高于欧洲国家。药物不良反应报告制度的不完善，也会表现出DILI分布的地区差异。另外，有时由于某些药物代谢酶在不同种族间存在差异，而不同种族的居住地区又明显不同，往往使得DILI地区分布的研究更加复杂化［8，29］。

3.人群分布：宿主固有因素包括年龄、性别、妊娠、营养不良、肥胖、糖尿病和基础肝病等对DILI发病分布均有影响。其他如药物、环境因素、基础疾病状态及遗传易感性等也是重要的影响因素。

（1）遗传易感性：遗传易感性可能是DILI最重要的决定因素。研究主要集中在HLA和药物代谢酶的基因多态性等方面［1］。例如，N-乙酰转移酶和CYP2E1的遗传多态性与抗结核药物诱导肝毒性的易感性相关。其他如CYP2C9和谷胱甘肽S-转移酶的多态性与曲格列酮和他克林的肝毒性有关；IL-4 和IL-10等细胞因子的多态性与双氯酚酸的毒性有关；人类白细胞抗原（HLA）的多态性与胆汁淤积型和混合型肝损伤反应相关。目前对DILI的遗传易感性的认识还处于初始阶段。

（2）年龄因素：年龄因素与DILI的发生有密切关系，一般认为高龄是DILI发生的重要危险因素［31］，药代动力学如药物的吸收、分布、代谢和排泄等随年龄而改变的这一事实可以支持该观点［32］。老年患者另一个重要因素就是由于潜在疾病而使用多种药物，这可能通过改变细胞色素P450的表达和活性而增加严重不良反应的风险［33］。许多研究已经证明，胆汁淤积型或混合型DILI与老龄化存在很强的相关性［34-37］。

目前DILI在儿童中的流行情况尚无基于人群的系统调查，针对儿童中DILI的系统分析较少。与成年人相比，儿童并无明显易感性，感染病毒的儿童对阿司匹林有不寻常的敏感性。另外，中枢神经系统药物（如抗癫痫药和精神药物）是最常见的引起儿童DILI的诱因。尽管大多数儿童患者DILI的症状轻微，但值得注意的是：儿童DILI也可能进展为ALF，导致肝移植或死亡。

（3）性别因素：在多数情况下，妇女对DILI表现出更高的易感性［4，18，38］。有报道认为，APAP诱导的急性肝损伤和特异质性药物反应均以女性居多，可高达67％～74％。尤其是药物诱导的自身免疫性肝炎，女性约占80％～90％［39］。但也有分析发现，女性并不是引起DILI的风险因素［40］。Lucena等分析1994—2007年来自西班牙603例DILI患者信息，男女无差异［41］。法国Sgro等开展的前瞻性研究也说明二者无显著差异［22］。也有一些研究报道，女性与DILI的表型（肝细胞型肝损伤）［35，41］和预后差（包括需要肝移植的ALF，甚至死亡）有关［6，34，41］。Chalasani等的一项前瞻性研究表明，肝细胞型DILI队列中，女性显著多于男性。Lucena等也发现，60岁以下的女性较男性更易发生肝细胞型DILI，而60岁以上的男性较女性更易发生胆汗淤积性DILI。Andrade等［34］研究认为，DILI的严重程度与女性密切相关，89％的暴发性DILI患者是女性。但是这些结果尚未在前瞻性研究中证实［11］。

（4）HIV/AIDS患者：HIV感染通常是DILI公认的易感因素，此外，抗逆转录病毒治疗（ART）药物本身造成的肝损伤是影响中途停药患者发病和死亡的重要因素［42，43］。HIV感染者导致DILI的药物包括ART药物、异烟肼、利福平、磺胺甲恶唑甲氧苄和APAP等［44］。DILI发生率升高与ART药物以及抗结核药物的使用相关［43］。

多数ART药物引起的肝损伤轻微，且可自行缓解，总体上ART后DILI的发病率为2％～18％［43，45-53］。DILI在HIV合并乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的患者中更为常见［45-47，49-53］，尤其是感染HCV3型的患者［54-56］。与HIV/AIDS患者的DILI发病率升高相关的其他因素包括高龄［45］、饮酒［45］、女性［53］、初次接触ART药物患者［52］、ART前ALT升高的患者［48，50，53］。另外，Aranzabal等［57］认为HAART治疗引起的肝毒性发生与肝纤维化的病理分级相关。

（5）慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者：HBV和HCV感染会增加一些特定药物引起肝毒性的风险，发生DILI肝病患者的预后往往较正常人差。Labarga等［58］研究发现，132例HIV合并HCV感染患者经过干扰素治疗后产生持续性HCV清除，该人群在ART过程中的DILI发生率低，表明成功地治疗HCV可降低ART引起DILI的发生率。但在无HIV共感染的人群中，排除急性或慢性丙型肝炎、乙型肝炎和戊型肝炎，对判断引起DILI的原因有着至关重要的作用。Dalton等［59］报道，英国有47例与DILI极为相似症状的疑似DILI患者，其中6例最后确诊戊型肝炎。

（6）肥胖和非酒精性脂肪性肝病患者：肥胖或非酒精性脂肪性肝病患者发生DILI的风险尚无定论。这类人群主要涉及的是他汀类药物。已有研究发现，他汀类药物引起肥胖或非酒精性脂肪性病患者发生DILI的风险并未升高［60-62］。Chalasani等对500余例非酒精性脂肪性肝病患者进行了10年以上的随访。虽然肥胖可能对ALF患者的后果有一定的不良反应，但并无证据表明，体质指数（BMI）对DILI的模式、严重性及后果有显著的影响［34，35］。肝细胞型、胆汁淤积性以及混合型DILI患者间的BMI几乎相同，并且在轻度、中度以及重度DILI患者中也无差异［35］。

三、总结及展望

目前人们对DILI的流行病学了解较少，由于其罕见性，加上确诊DILI的难度大，在人口较多国家或地区，基于全体居民的流行病学调查很难实现；特别具有挑战性的是：对由中草药和膳食补充剂引起肝损伤进行流行病学调查。高水平的流行病学研究对于促进DILI的发病机制探索、有效制定预防和应对DILI的措施具有重要的作用。

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2015-09-06）

（本文编辑：钱燕）

100191 北京大学医学部基础医学院病原生物学系

庄辉，Email：zhuangbmu@126.com