替罗非班致过敏并急性血小板减少1例

李敏锐 刘彩霞 卢瑞利 刘军鲁 王淑雅 任爱巧 宋小红 曹永妍

(黄河中心医院心内科一病区 河南郑州 450004)

1 病例介绍

患者女性，57岁，以“反复活动后胸闷、心悸2个月”为主诉，于2014年11月3日住院。2月前患者步行百余米或上楼梯(3～4楼)后出现胸闷、心悸，胸骨后疼痛，偶向肩背部放射，全身大汗，腿脚无力，不伴恶心呕吐，每次持续5～10 min休息后或服用硝酸酯类药物可缓解。夜间睡眠可。既往有高血压、2型糖尿病、脑血管病、高脂血症、脂肪肝，无血液病史、药物过敏史和外伤手术史。入院查体:体温36.3℃ ，血压140/80 mm Hg，脉搏74次/min，呼吸频率18次/min，体型肥胖，全身未见出血点，双肺未闻及干湿啰音，心律整齐，各瓣膜未闻及病理性杂音。肝脾肋下未触及，左下肢中度凹陷性水肿。心电图:窦性心律，偶发室早，T波倒置(Ⅰ、Ⅱ、avF、V4导联)呈缺血性变化。诊断为冠心病、劳力型心绞痛。查血常规示血小板计数228×109/L，余正常。血糖9.95 mmol/L、糖化血红蛋白9.5%、肝肾功能、凝血时间均正常。64排CT示:①右冠状动脉低密度斑块形成，管腔重度狭窄;②左冠状动脉前降支混合密度斑块形成，管腔中度狭窄。常规口服阿司匹林100 mg/d、缬沙坦80 mg/d，硝苯地平缓释片20 mg/d，阿托伐他汀钙10 mg/d，胰岛素24 IU Bid，氯吡格雷75 mg/d。拟11月14日行冠状动脉造影术。冠状动脉造影检查示冠状动脉3支病变:前降支近、中段狭窄90%，远端不规则狭窄，最重达70%，旋支开口狭窄90%，中段闭塞，旋支远端借前降支部分显影，左冠内膜欠光滑，右冠脉近端转折处狭窄99%，中远段不规则狭窄，远端借左冠显影，右冠内膜不光滑，血流TIMI 2级。术后应用单硝酸异山梨酯静脉滴注，每12 h皮下注射6 400 IU低分子肝素针。患者未出现心慌、胸闷等不适。右侧穿刺点未见渗血，全身未见出血点。于11月18日行冠脉支架植入术。分别在右冠近端狭窄处植入2.75 mm×36.00 mm、3.50 mm×12.00 mm药物涂层支架各1枚，前降支狭窄处植入2.75 mm×33.00 mm药物涂层支架1枚。术后应用替罗非班12.5 mg溶于50 ml 0.9% 氯化钠注射液，以2 ml/h速度静脉泵入，硝酸甘油10 mg溶于0.9%NaCl 50 ml静脉泵入。2.5 h后患者出现寒战，体温37.0℃，紧急给予地塞米松10 mg静脉推注，苯海拉明20 mg肌内注射，随机血糖8.7 mmol/L，暂停硝酸甘油，替罗非班组调至1.5 ml/h泵入。3 h后患者出现恶心、呕吐，呕出胃内容物150 ml，面色苍白，血压90/50 mm Hg，立即停用替罗非班，静脉给予泮托拉唑保护胃黏膜，多巴胺升压治疗。4 h后患者面色转红润，遵医嘱再次给予替罗非班1.5 ml/h速度泵入，体温38℃。术后15 h患者出现牙龈出血、双手及胸前心电监护电极片粘贴部位出血点。急诊查血常规示血小板4×109/L，余正常。凝血功能示:活化部分凝血活酶(APTT)21.03 s。停用替罗非班、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素针等抗血小板、抗凝药物。患者无不适，无皮下及黏膜出血。术后17 h查血常规示血小板5×109/L，余正常;凝血时间均正常。为避免出血事件发生，停用一切药物，密切监测血常规、凝血机制。24 h后再次复查血常规示血小板6×109/L，余正常;凝血时间均正常。第3、4天复查血小板计数分别上升至30×109/L、35×109/L。凝血功能正常，遵医嘱开始服用拜阿司匹林100 mg qd。第5天复查血小板 109×109/L、纤维蛋白原430.28 mg/dl，余正常。第6天复查血小板210×109/L、纤维蛋白原465.73 mg/dl。开始服用氯吡格雷，静脉应用单硝酸异山梨酯、泮托拉唑保护胃黏膜，避免消化道大出血。第9天复查血小板289×109/L、纤维蛋白原453.33 mg/dl。出院后，常规口服氯吡格雷、阿托伐他汀、缬沙坦、单硝酸异山梨酯缓释片，皮下注射胰岛素。随访至今，患者无不适，活动量明显增加。复查血小板计数正常。

2 讨论

替罗非班为高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，是目前最强的抗血小板聚集药［1］。PCI术前、术后或未行PCI的患者应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均可改善临床预后［2］。首次应用替罗非班可发生血小板减少，血小板减少通常发生在用药后的1～24 h，血小板计数可能突然下降至20×109/L以下［3］。在国外进行的两项大型研究中，替罗非班组血小板减少发生率分别为1.1%和1.9%，其中重度减少发生率分别为0.2%和0.5%。

多种抗血小板药物都有可能引起血小板计数降低。氯吡格雷诱导的血小板减少发生率极低，约12/1 000 000，多在用药后2周内发病，常表现为血栓性血小板减少性紫癜。肝素诱导的血小板减少主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成，且血小板减少为中度减少，很少低于20×109/L。其他药物所致的血小板减少症一般无血栓并发症，可以作为鉴别［4］。

本例患者在使用了抗血小板、抗凝药物基础上，应用替罗非班2.5 h后即出现寒颤、体温升高、恶心、呕吐等过敏症状，应用抗过敏药物后，过敏症状控制。15 h后常规检查血常规，发现血小板计数严重降低，未发现血栓症状及体征，及时停用盐酸替罗非班等抗血小板、抗凝药物后，血小板逐渐恢复，再次逐渐加用阿司匹林、氯吡格雷，未再出现血小板减少情况，故可排除阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板减低。由此认为，本例患者是在对替罗非班过敏的基础上并发替罗非班致血小板严重减少。尽管替罗非班不良反应中存在寒颤、发热、恶心、呕吐等反应，但未引起足够重视，在此基础上更易引起血小板的严重减少。此虽少见，但后果严重，应引起反省和重视。在当前GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂临床应用越来越广泛的情况下，对妇女和老人更加重视，因为接受盐酸替罗非班和肝素联合治疗或肝素单独治疗的女性和老年患者分别较男性和年轻患者有较高的出血并发症发生率。另外，本例治疗过程的不足之处还在于应用低分子肝素后未监测血常规及凝血情况，应用替罗非班前也未再次监测患者血常规、及时了解凝血机制与入院时有无变化。我们认为在以后的治疗中凡是预计需要应用替罗非班联合肝素的患者，应全程监测患者血小板情况。如有异常及时处理，同时充分衡量支架内血栓潜在风险。必要时考虑输注血小板，进行血液净化等，激素和免疫球蛋白疗效不肯定。目前对于GIT是否应予补充输注新鲜血小板仍存在一定争议［5］，故我们在治疗期间采取动态观察。临床上做到勤观察，勤检查，早发现，早处理，才能避免患者出现不良后果。

［1］ 荆素敏，陈魁，何飞，等．替罗非班应用于急性冠脉综合征患者不同时机的安全性和有效性［J］．临床心血管病杂志，2010，26(6):468－469．

［2］ 申红远，梁伟，汤喆，等．替罗非班致血小板减少5例［J］．解放军医学院报，2014，35(6):578 －580．

［3］ 卞秋武，谭强，孙丽敏，等．替罗非班致极重度血小板减少症1例［J］．中国心血管杂志，2013，18(4):300 －302．

［4］ 李闵春，钱庆庆，杨耀芳．肝素诱导的血小板减少症的原因、诊断和治疗研究进展［J］．中国临床药理学杂志，2007，23(6):461 －464．

［5］ 刘一，宋祥和，杜昌立，等．盐酸替罗非班致极重度血小板减少一例分析［J］．中国介入心脏病学杂志，2012，20(3):174 －175．