血竭促进创面修复作用相关机制的研究进展

李 峰

(解放军总医院第一附属医院烧伤整形科， 北京 100048)

·综 述·

血竭促进创面修复作用相关机制的研究进展

李 峰

(解放军总医院第一附属医院烧伤整形科， 北京 100048)

血竭(dragon’s blood) 是中医常用的活血散瘀药，主要分为两类：一类是进口血竭，是由东南亚热带地区棕榈科黄藤属植物果实分泌的树脂；另一类是国产血竭，产于海南、广西、云南等地，是来自于龙舌兰科植物剑叶龙血树的树脂，即龙血竭。二者在化学成分上存在较大差异，但在药理和临床疗效上基本一致。

中医学认为，血竭具有散瘀止痛、祛腐生肌等作用。《大明本草》中记述其“治一切恶疮疥癣久不合者”，故中医诸家生肌方剂均不离此药。据统计，血竭是古籍医学文献记载生肌类方剂中应用频率最高的药物[1]。现代的临床研究、动物实验也证实血竭及含有血竭的生肌药物对促进烧伤、压疮和糖尿病足等急、慢性创面修复具有确切的疗效[2-3]，但其作用机制并不明确。不论是急性创面、慢性创面，其创面修复的过程中存在一定的共性。以下就血竭促进急、慢性创面修复的机制综述如下。

1 血竭对血糖的调节作用

稳定血糖是促进烧伤等急性创面修复的必要条件，对糖尿病溃疡等慢性创面的修复则起十分重要的基础性作用。刘培培等[4]通过动物实验证实，龙血竭提取物对正常小鼠空腹血糖无明显降低作用，但能降低四氧嘧啶所致糖尿病模型小鼠的空腹血糖水平，改善小鼠对蔗糖的耐受力，增加正常小鼠的胰岛素分泌。研究发现，龙血竭中黄酮类化合物对α-D-葡萄糖苷酶具有强抑制作用。α-葡萄糖苷酶抑制剂通过非竞争性抑制小肠刷状缘上皮细胞的α-葡萄糖苷酶，使淀粉分解成麦芽糖(双糖)、麦芽三糖及糊精(低聚糖)，进而分解成葡萄糖的速度减慢，使蔗糖分解成葡萄糖和果糖的速度亦减慢，从而延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖的升高幅度[5-6]。另有研究发现，血竭还可提高己糖激酶、苹果酸脱氢酶活性，进而影响葡萄糖氧化分解过程，加强葡萄糖的分解利用，从而降低血糖[7]。

2 血竭的抗过氧化作用

在伤后炎症反应过程中，创面巨噬细胞等炎症细胞产生大量的活性氧，起到杀菌、信号转导、调节炎症等作用，但如果活性氧持续或过度产生，又将导致组织损害，不利于创面愈合。活性氧会导致修复细胞的迁移、增殖能力下降、细胞外基质合成障碍。活性氧持续或过多地产生，是导致慢性创面难愈的原因之一。师梅梅等[8]对龙血竭体外抗氧化作用的研究表明，龙血竭清除1-二苯基-2-苦苯肼自由基、超氧阴离子和羟自由基的作用，仅略弱于其相应的阳性对照维生素C，而对Fe2+诱导的脂质过氧化反应的抑制作用则强于维生素C，对β-胡萝卜素/亚油酸的自氧化体系也有显著的抑制作用。罗志红等[9]制备大鼠背部撕脱碾压皮瓣模型，发现采用龙血竭外用或灌胃均可减轻中性粒细胞在皮瓣中的聚集，降低组织丙二醛含量、降低超氧化物歧化酶(SOD) 及髓过氧化物酶(MPO)活性，说明龙血竭可提高组织的抗氧化能力，从而发挥对组织的保护作用。Chang等[10]发现，血竭乙醇提取物可抑制高糖环境诱使血管内皮细胞产生过多一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)和活性氧簇(ROS)，从而起到内皮细胞保护作用。

3 血竭的抗感染作用

控制感染是烧伤创面及慢性创面处理的重要部分。血竭本身是由龙血树等植物分泌的为了抵抗机械损伤、抗微生物特别是真菌侵染所产生的一种应激防卫反应的产物，因此，血竭具有一定的抗菌、抗病毒活性。体外实验证明，龙血竭提取物对白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、须癣毛癣菌均有抑制作用[11]，海南血竭的提取物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有较弱的抑制作用[12-13]。龙血竭对一些厌氧菌有较强的抑菌作用，抑菌活性成分为血竭树脂中的对羟基苯甲酸乙酯等[14]。也有研究发现血竭树脂提取物的抑菌作用与多酚类成分有关[15]。

4 血竭对微循环的改善作用

烧伤后微循环的改变对创面的转归有重要影响。通常，根据创面局部损伤程度和微循环状态，可将烧伤创面由中心至外周划分为凝固坏死区、循环淤滞区和组织充血区，其中循环淤滞区的转归决定着局部损伤的程度，如果微循环淤滞加重则损伤进一步发展为全层皮肤凝固坏死；如果微循环改善，则局部损伤减轻、损伤范围缩小。血竭被誉为“活血圣药”，活血散瘀是其重要功效。现代医学也证明血竭对改善微循环疗效确切。在全身治疗方面，血竭可显著降低急性血

瘀模型大鼠全血黏度、血浆黏度和红细胞压积，改善血瘀模型的黏、浓、凝、聚等血液流变学异常[16]；抑制血小板黏附、聚集，对抗血小板活化而起抗血栓形成作用[17]；缩短血瘀模型大鼠的血栓长度，降低血栓干、湿质量[18]。在小鼠尾静脉注射腺苷二磷酸(ADP)形成肺栓塞、电刺激大鼠颈动脉促进动脉血栓形成两种功能模型的研究中，给予血竭灌胃后发现，血竭可大幅度减少ADP注射导致的小鼠突然死亡，显著延长电刺激后颈动脉血栓形成的时间[19]。在局部治疗方面，在大鼠背部撕脱并碾压皮瓣模型上外用龙血竭粉，再采用激光多普勒血流检测仪检测皮瓣血流量可发现，皮瓣微循环血流量显著升高，从而提高了皮瓣的成活面积[20]。目前认为血竭的抗凝作用与其抗血小板聚集作用有关，血竭在体外、体内均可降低花生四烯酸、ADP及血小板活化因子(PAF)诱导的血小板聚集率[19]。

5 血竭对创面修复的直接作用

5.1 血竭对角质形成细胞的作用 伤口愈合一般经过伤口收缩、肉芽组织填充与再上皮化3个过程。其中，再上皮化要经过角质形成细胞激活、游走、增殖及基膜的修复等过程，角质形成细胞游走是表皮创伤愈合的起始阶段，尤其在伤后48～96 h，创面覆盖与细胞有丝分裂无关，而是依靠角质形成细胞的游走完成的。研究发现，角质形成细胞培养液中加入血竭形成较高浓度 (2×10-1，2×10-2，2×10-3mg/ml)，48 h后血竭可明显促进角质形成细胞游走[21]。另有研究表明，在浓度为0.5 mg/ml时，血竭乙酸乙酯提取物对角质形成细胞具有显著的促进增殖作用[22]。表皮覆盖是创面愈合的关键步骤，而角质形成细胞占表皮细胞构成的90%，加快角质形成细胞游走及其增殖的速度可以缩短伤口愈合中再上皮化的进程。

5.2 血竭对血管内皮细胞的作用 血管新生是创伤愈合的关键环节之一，血管再生的程度直接影响伤口愈合的速度。中医认为“淤血不去，新血不生”，所以应通过“祛淤生肌”、“活血生肌”，改善创面血供，可促进创面愈合。许多因素包括(生长因子)控制着血管新生，其中，血管内皮细胞生长因子(VEGF)是最强的促血管再生因子，促进血管内皮细胞增殖分化，诱导血管新生。Liu等[23]报道，大鼠全层皮肤缺损动物模型上应用龙血竭乙醇提取物，可显著促进新生组织的VEGFmRNA和蛋白表达，提高微血管密度和组织抗拉强度。滕建英等[24]在猪Ⅲ度烧伤创面植入含有不同浓度血竭的真皮支架，发现在术后1～3周，植入负载高浓度血竭支架的创面VEGF的阳性表达信号最高，低浓度组次之，未负载组最少。另有实验证明，在去除小鼠触须部表皮形成的创面上，涂以龙血竭混悬液同时内服龙血竭，可使VEGF蛋白表达明显增多，其效果优于使用表皮生长因子[25]。

5.3 血竭对成纤维细胞的作用 肉芽组织填充是创面愈合中的关键步骤，成纤维细胞是创面修复的主要功能细胞。肉芽增生一般经过成纤维细胞激活、迁移、增殖及分泌胶原和基质成分，与新生毛细血管等共同构成肉芽组织填补组织缺损，为表皮细胞的覆盖创造条件。成纤维细胞的衰老、增殖缓慢甚至停顿、产生胶原的能力减弱以及对生长因子的刺激反应性降低，是创面愈合缓慢乃至慢性溃疡形成的重要因素。在大鼠创面外用5%龙血竭提取物，可观察到成纤维细胞和新生胶原较多、胶原排列有序的现象[26]。体外实验证实，血竭素高氯酸盐在0.625～1.250 mg/L浓度范围内，可促进成纤维细胞增殖且呈剂量依赖性，细胞周期进程加快，同时可促进成纤维细胞生长因子mRNA表达[27]。另有体外实验证实，血竭的主要有效成分血竭素，在一定的浓度范围内不但促进人皮肤成纤维细胞增殖，还可促进胶原蛋白分泌[28]。但另一方面，血竭素对增生性瘢痕来源的成纤维细胞的增殖及胶原分泌却有一定的抑制作用[29]。

综上，血竭作为传统的伤科要药，在全身治疗层面可稳定血糖、抗凝活血，在局部治疗层面具有抗氧化、抗菌、促进表皮细胞游走及增殖、促进毛细血管新生和VEGF表达、促进成纤维细胞增殖及分泌细胞外基质等多种作用。同时，由于血竭的来源多样，每种来源的成分又极其复杂，使用方法上既有局部外用又有全身性用药，因此目前对血竭的药理研究只是初步进行，有待于在其有效成分的筛选及作用机制等方面进一步深入研究。

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10.3969/j.issn.1672-8521.2015.01.018

海南省自然科学基金资助项目(813225.00)

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